Простатит

Типы первичных гиперлипопротеинемий

Литература

1. Барашнев Ю.И.,
Вельтищев Ю.И. Наследственные болезни
об­мена веществ у детей.- Л.: Медицина.-
1978. — 320 с.

2.
Калинина Л.В., Гусев Е.И.. Наследственные
болезни метабо­лизма и факоматозы с
поражением нервной системы.- М.:
Медици­на.-1981. -248 с.

https://www.youtube.com/watch?v=ytpressru

3. Лейтес С.М.,
Лаптева Н.Н. Очерки по патофизиологии
обмена веществ и эндокринной системы.-
М.Медицина.- 1967. — 425 с.

4. Лильин Е.Т.,
Богомазов Е.А., Гофман П.Б.-Кадошников.
Ге­нетика для врачей. — М.,Медицина. —
1990.

Что такое гиперлипопротеинемия и нарушение липидного обмена, фото

5. Педиатрия.
Руководство. Под ред. Р.Е.Бермана,
В.К.Вогана. Болезни плода и новорожденного,
врожденные нарушения обмена ве­ществ.
Пер. с анг.- М.: Медицина.- 1991. — 528 с.

6. Розенфельд Е.П.,
Попова И.А. Врожденные нарушения обмена
гликогена.- М.: Медицина.- 1989. — 240 с.

7. Дж. Теппермен,
Х.Теппермен. Физиология обмена веществ
и эндокринной системы. Пер. с анг.- М.:
Мир.- 1989.

8. Эндокринология
и метаболизм. Под ред. Ф.Фелинга и др.
в 2-х томах, пер. с анг.- М.: Медицина.- 1985.

Учебное издание

Угольник Татьяна
Станиславовна

5.1. Аминоацидопатии

Аминокислоты
– продукты гидролиза пищевых белков в
ЖКТ; всасываются ворсинками энтероцитов
и по портальной системе попадают в
печень. Оттуда их основная масса выходит
в общий кровоток и доставляется в клетки,
где вступает в различные реакции. В
отличие от глюкозы и ВЖК, подавляющая
часть которых используется как источники
энергии, аминокислоты в основном служат
кирпичиками в синтезе протеинов тканей.
Однако небольшой процент этих соединений
подвергается специфическим преобразованиям,
в результате которых получаются вещества,
необходимые организму.

Находясь в
кровеносном русле и обладая низкой
молекулярной массой, аминокислоты легко
фильтруются в канальцах почек, но с
помощью специальных систем активного
транспорта частично реабсорбируются.

Отсюда в
наследственной патологии данных структур
можно выделить три механизма генетических
повреждений:

  1. дефект белков –
    переносчиков, ответственных за активный
    транспорт в тонком кишечнике (синдром
    Хартнупа
    )
    или в канальцах почек (цистинурия);
    выделяют следующие дефекты этого
    механизма для:

а)
диаминомонокарбоновых кислот (цистина,
орнитина, аргинина,

лизина);

б)
моноаминодикарбоновых кислот (аспартата,
глутамата);

в) нейтральных
аминокислот (аланина, треонина и др.);

г) иминокислот
(пролина, гидроксипролина), —

что может
проявляться нарушениями экскреции или
всасывания

близких по
структуре аминокислот;

  1. блок того или
    иного фермента специфического пути
    преобразования аминокислоты
    (гистидинемия);

  2. дефект какого-либо
    энзима в общих путях метаболизма
    аминокислот (аргининемия).

Первичные формы нарушений липидного обмена

Первичные формы нарушений липидного обмена подразделяются на семейные гиперлипопротеинемии и первичные гиполипопротеинемии, к которым относятся:

  • абеталипопротеинемия (синдром Бассена-Корнцвейга),
  • семейная гипобеталипопротеинемия,
  • синдром дефицита лецитин-холестерин-ацилтрансферазы,
  • дефицит аполипопротеина А-1,
  • болезнь Танжье
  • и другие.

Наследственная абета-липопротеинемия, при которой снижается продолжительность жизни, связана со снижением синтеза или отсутствием аполипопротеина В, что препятствует трансмембранному транспорту жирных кислот и триглицеридов и тем самым образованию хиломикронов в слизистой кишечника и всасыванию жирных кислот (стеаторея с рождения, часто полное отсутствие b-липопротеинов, дефицит жирорастворимых витаминов, характерное изменение эритроцитов в форме акантоцитов).

При дефиците лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ) нарушено образование холестериновых эфиров, которые обусловливают структурность и растворимость липопротеинов.

Аномальные липопротеины накапливаются в различных тканях (болезнь накопления) и воздействуют на функцию внутренних органов, в частности почек.

Типы первичных гиперлипопротеинемий

Болезнь Танжъе представляет собой болезнь накопления холестерина с отсутствием альфа-липопротеинов вследствие дефекта аполипротеина А-1.

Ответственный
за выпуск: к.м.н., доцент кафедры
патологии

Т.С.
Угольник.

Подписано
в печать 20.03.98 г. Формат 60 Х 84 Бумага тип.

Тираж 10 экз.

Гомельский
государственный медицинский институт.

Набрано и отпечатано
с использованием компьтерной и
множи­тельной техники ГоГМИ. 246000,
г.Гомель, ул. Ланге, 5.

Как
известно, триптофан является незаменимой
аминокислотой.

Образующийся
при расщеплении белков триптофан через
кишечную стенку всасывается в кровь и
используется организмом для синтеза
белков. Остальная часть идет на синтез
биологически активных ве­ществ:
никотинамида, серотонина, мелатонина
и др. Таким образом, процессы метаболизма
триптофана идут по трем основным
направлени­ям: серотониновому,
индольному и кинурениновому.

1.
Болезнь Гартнепа.

2.
Индиканурия.

3.
Синдром Тада.

4. Синдром Прайса.

5.1.1. Патология синтеза мочевины

Одной из реакций
катаболизма аминокислот служит
дезаминирование. Высвобождающийся при
этом аммиак, легко растворяясь в воде
цитозоля, преобразуется в гидроксид
аммония – щёлочь, что грозит резким
сдвигом рН (алкалозом)
— одного из важнейших показателей
гомеостаза. Чтобы этого не происходило,
на защиту стабильности рН встают буферные
системы – образуются соли аммония.

Мало
того, с целью нейтрализации используются
α-кетокислоты, в первую очередь,
α-кетоглутарат, который после взаимодействия
с двумя молекулами NH3
превращается в глутамин. Последний и
соли аммония из клеток током крови
доставляются в основном в гепатоциты,
где и происходит окончательное
обезвреживание аммиака – процесс
известный как цикл
Кребса – Гензеляйта
(орнитиновыйцикл).
В настоящее время установлены дефекты
всех ферментов синтеза мочевины (схема
5).

В большинстве
случаев у таких больных отмечаются
умственная отсталость, судороги, упорная
рвота. Чем на более ранних стадиях
тормозится синтез, тем тяжелее течение
недуга и его прогноз. Диагноз ставится
при регистрации блока соответствующего
энзима (табл. 8).

Лечение
разработано не до конца. Основной упор
делается на диетотерапию: снижение
потребления белковых источников, а
также введение α-кетоаналогов незаменимых
аминокислот, что уменьшает продукцию
свободного аммиака; применяют аргинин,
цитруллин, орнитин с целью связывания
аминогрупп.

Аспартат

https://www.youtube.com/watch?v=ytdevru

Цитруллин
Аргининосукцинат

аргининосукцинатсинтаза

NH4 ,

глутамат

Орнитинкарбомоил-

трансфераза

Аммониемия
II

Орнитин

2
АТФ Карбамоилфосфат
Аргинин-

Карбамоилфосфатсинтаза
сукцинат-

Аргинин-янтарная

ацидемия

Аргиназа

Аргининемия

НСО3-,

карбокси-

биотин
Мочевина

Аргинин

Схема 5. Синтез
мочевины и его патология.

Типы первичных гиперлипопротеинемий

Таблица 8

Первичные формы нарушений липидного обмена

1.
Классическая.

2.
Связанная с дефицитом утилизации
витамина В6.

3. Обусловленная
нарушением метаболизма фолиевой кислоты.

Клинически дети,
больные классической формой, при рождении
выглядят здоровыми. Возможны лишь
задержка роста и развития. Ди­агноз
обычно устанавливается после 3-х лет,
когда выявляется под­вывих хрусталика.
Основной рентгенологический признак-
генерали­зованный остеопороз.

При гомоцистинурии
наблюдается клинический полиморфизм.
Од­нако, можно выделить своеобразный
комплекс признаков (таблица 1).

От фруктов и овощей можно «загореть

Таблица
1

Лечение гиперлипопротеинемии

Существует первичная гиперлипопротеинемия, в основе которой лежит лежит генетическая предрасположенность, и вторичная гиперлипопротеинемия, являющаяся лишь одним из симптомов различных метаболических расстройств организма.

Модель молекула холестерина

Холестерин является …

В зависимости от того, какие липидные фракции увеличены (холестерин, триглицериды, фосфолипиды, свободные жирные кислоты), различают несколько типов гиперлипопротеинемии.

Это имеет весьма важное значение для правильного подбора медикаментозного лечения:

  • Моногенная гиперхолестеринемия:
    • гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия – возникает в результате мутации гена рецепторов ЛНП;
    • гомозиготная семейная гиперхолестеринемия – мутация гена рецептора ЛНП на обеих хромосомах;ы
    • мутации в гене аро В-100 (конверсия гуанина на аденин).
  • Мультигенная гиперхолестеринемия;
  • Гипертриглицеридемия.
  • Смешанная гиперлипопротеинемия.

В случае вторичной гиперлипопротеинемии, как правило, появляется у людей с нарушенным обменом веществ в организме. Поэтому может возникнуть у людей, страдающих диабетом, заболеваниями почек или гипофиза, а также при воспалительных заболеваниях поджелудочной железы. Болезнь появляется иногда у женщин, принимающих противозачаточные таблетки.

Наиболее характерным симптомом болезни являются узловатые изменения кожи желтоватого цвета. Это они отвечают за процесс чрезмерного всасывания липидов макрофагами.

Узелки могут появляться в разных местах тела. В одном случае они образуются на мышцах, сухожилиях, препятствуя тем самым движение ногами. В других на коже век, ягодицах или на ногах. Их размеры зависят от конкретной ситуации.

Диагностика возможна только благодаря специализированным лабораторным исследованиям. Для того, чтобы диагноз был точным, необходимо повторить обследование в течение двух недель. Если результаты обоих исследований близки, то в этом случае возможно диагностировать заболевание. В случае заболевания необходимо повторное исследование и контроль изменений.

Лечение длится долго, но приносит хорошие результаты. Рекомендуется повышенная физическая активность – любое движение, прогулка, гимнастика – крайне желательны. Кроме того, очень важно применение препаратов, снижающих концентрацию липидов, диета с низким содержанием жира – бедной углеводами, но с увеличенным количеством клетчатки. Богатые источники клетчатки – это овощи и фрукты. Значительное его количество присутствует в зерновых культурах, таких как крупы, отруби, хлеб из муки крупного помола и ржаной.

В фармакологии для лечения применяются препараты, содержащие фибраты, статины, ионообменные смолы, никотиновую кислоту и растительные препараты. Причем лекарства вводятся тогда, когда диета и другие методы не приносят ожидаемых результатов.

Гиперлипопротеинемия II типа (гиперхолестеринемия) составляет около 30% случаев гиперлипидемии, связана со снижением катаболизма или усилением синтеза бета-липопротеинов.

IIa тип гипербеталипопротеинемия наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Наследственная гиперлипопротеинемия IIа типа развивается в результате мутации гена ЛПНП-рецептора (0.2 % популяции) или гена апоВ (0.2 % популяции).

Клинические проявления у гомозигот возникают в детском возрасте, у гетерозигот — в возрасте старше 30 лет. Характерны ксантомы в области ахиллова сухожилия, сухожилий разгибателей стоп и кистей, периорбитальные ксантелазмы. Нередко отмечаются признаки раннего атеросклероза, описаны случаи смерти от инфаркта миокарда в детском и юношеском возрасте.

Иногда сочетается с липидной дугой роговицы и ксантоматозом. Характеризуется высоким риском быстрого и раннего (даже на 2-3-м десятилетии жизни) развития атеросклероза или внезапной смерти.

В крови повышено содержание β-липопротеинов, резко увеличено количество холестерина, концентрация триглицеридов в норме, коэффициент холестерин: триглицериды более 1,5. Плазма крови после стояния в холодильнике в течение 12-24 ч остается прозрачной.

Лечение сводится к патогенетической коррекции метаболических и клинических синдромов.

Для больных с первичными и вторичными гиперлипопротеинемиями и нормальной массой тела рекомендуется 4-кратный прием пищи, при ожирении 5-6-кратный, т. к. редкие приемы пищи способствуют нарастанию массы тела, снижению толерантности к глюкозе, возникновению гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии. Основная калорийность рациона должна приходиться на первую половину дня.

При I типе гиперлипопротеинемии гепарин и другие средства гиполипидемического действия не оказывают эффекта. В педиатрической практике предпочтительнее применять препараты более мягкого действия: холестирамин, клофибрат и др. В ряде случаев для более легкой адаптации больного к диете на короткий срок назначают анорексигенные средства.

Эффективные методы лечения алипопротеинемий и гиполипопротеинемий не разработаны.

Генетик

Кардиолог

Вторичные гиперлипопротеинемии наблюдаются при увеличении холестерина в составе липопротеинов низкой плотности (ЛНП-холестерина), например при гипотиреозе и холестатических заболеваниях печени (первичном билиарном циррозе и др.); при увеличении холестерина в составе липопротеинов высокой плотности (ЛВП-холестерина) в связи с приемом антиэпилептических препаратов или эстрогенов;

Некоторые из этих заболеваний имеют характерные, внешне видимые изменения, такие как ксантомы, ксантелазмы (см. фото) и липоидная дуга, либо приводят к преждевременному коронарному атеросклерозу и, реже, к хроническому нарушению периферического артериального кровообращения.

10-15 % инфарктов миокарда связаны, например, с семейной смешанной гиперлипидемией. Семейная гиперлипидемия типа III представляет собой серьезный фактор риска, особенно у мужчин, в отношении развития уже в молодом возрасте не только ишемической болезни сердца (ИБС), но также нарушений периферического артериального кровообращения и инсульта.

Ф.B.Тишeндop

Среди
протеинов плазмы крови выделяют
альбумины, глобулины и фибриноген.
Первые представляют гомогенную фракцию,
выполняющую в основном транспортную
функцию (перенос ВЖК, билирубина), а
также служащую буферной системой и
поддерживающей онкотическое давление.
У отдельных детей, родившихся в
близкородственном браке, иногда
обнаруживается анальбуминемия.
Симптоматика отсутствует, у некоторых
наблюдаются незначительные отёки.
Периодическое введение альбуминов
приводит к их исчезновению.

Синдром
Франклина (syndromeFranklin)
– наследственное нарушение синтеза
глобулинов,
наследуется по аутосомно-доминантному
типу. Основные клинические признаки:
острое болезненное генерализованное
припухание лимфоузлов, гипертермия,
гепато-, спленомегалия, асцит. В крови
— анемия, эозинофилия, лейкопения,
диспротеинемия, в моче – протеинурия.
Смерть — обычно от инфекций.

Агаммаглобулинемия
(syndromeJaneway-Bruton)
проявляется
в любом возрасте. Наследование сцеплено
с Х-хромосомой. Больные легко подвергаются
инфекциям, позднее развиваются симптомы,
характерные для коллагенозов (ревматизма,
красной волчанки и др.). В крови снижено
содержание γ-глобулинов
из-за отсутствия В-лимфоцитов. Прогноз
неблагоприятен. Смерть в течение
двух-шести лет.

Среди
наследственных заболеваний описаны
нарушения в синтезе ЛПНП, ЛПВП (гл. 4.3),
трансферрина, церулоплазмина и других
белков плазмы крови.

Болезнь
Вильсона-Коновалова(morbusWilson)
имеет с
своей основе генетические нарушения в
синтезе церулоплазмина;
передаётся по аутосомно-рецессивному
типу; характеризуется низким уровнем
в крови этого протеина. Ионы меди, не
находя в плазме крови свой транспортный
белок, начинают перемещаться в свободном
виде, что позволяет им легко преодолевать
гематоэнцефалический барьер (гл. 6.3).

Симптомокомплекс гомоцистинурии

Типы первичных гиперлипопротеинемий

(
Ю.И.Барашнев, Ю.И.Вельтищев, 1978 г.)

Симптомы

Фенотипические
проявления

Изменение
скелета

Изменение нервной
системы

Нарушение
зрения

Сердечно-
сосудис­тые расстройства

Внешние
признаки

Укороченное
туловище,удлиненные конечности,
нарушенная осанка, «башенная»
форма черепа, неправильный прикус и
рост зубов,высокое не­бо, «крыловидные»
лопатки, воронкообразная деформация
грудной клетки, вальгусная дефор­мация
грудной клетки, вальгусная деформация
нижних конечностей, плоскостопие,
умеренный остеопороз

Сниженный
интеллект,патологический характер
ЭЭГ, спастическая походка

Подвывих
хрусталиков, вторичная глаукома,
изменения глазного дна

Нарушение
обменных процессов в миокарде (по
данным ЭКГ)

Светлые,
мягкие,вьющиеся крупными завитками
волосы, голубой цвет радужной оболочки

При гомоцистинурии
с мочой избыточно выводится гомоцистин
в результате инактивации цистатионинсинтетазы
в головном мозге и печени больных.
Изменения ЦНС у детей с гомоцистинурией
обнаружи­ваются в 50 % случаев.
Происхождение интеллектуального дефекта
при этом заболевании до сих пор не ясно.
Отмечено сочетание гомо­цистинурии
с эпилепсией, шизофренией, задержкой
интеллектуального развития.

У больных более
старшего возраста (до 30 лет) наблюдается
склонность к артериальным и венозным
тромбозам, что связано с ак­тивацией
гомоцистином фактора Хагемана, а также
с оседанием гомо­цистина из-за его
низкой растворимости в патологически
измененной интиме сосудов. Оба этих
процесса могут создавать условия для
об­разования тромбов.

Необходимо отметить,
что гомоцистинурии свойственен
прогре­диентный характер течения
патологического процесса. При рождении
дети обычно не имеют каких-либо внешних
дефектов. Но в результате наследственных
нарушений постепенно начинают выявляться
изменения в отдельных органах и системах.
Существует зависимость клиничес­кой
картины от возраста.

8.1.Болезни пероксисом

1) генерализованные
с измененным числом пероксисом (синдром
Целлвегера);

2) с неизмененным
количеством данных органоидов и
нарушением нескольких биохимических
функций (адренолейкодистрофия);

3) со сниженным
числом пероксисом и повреждением
единственной биохимической функции
(болезнь
Рефсума новорожденных)
(гл. 4.2.2).

Общими чертами
таких недугов служит вариабельность
клинических проявлений, отсутствие
корреляции между количеством пероксисом
и тяжестью течения, генетическая
гетерогенность. Клинически для них
характерны энцефалопатия, ретинопатия
или катаракта, снижение слуха,
внутриклеточное накопление продуктов
метаболизма.

Синдром
Целлвегера (syndromeZellweger,
цереброгепаторенальный синдром)
проявляется
мышечной атонией или судорогами,
нарушением глотания, аномалиями головного
мозга, поражением почек, печени, возможен
гипогонадизм. Наследование по
аутосомно-рецессивному типу.
Молекулярно-генетический дефект –
делеция в сегменте 7q11.2.

Диагностируется
уже при рождении, когда обнаруживаются
неадекватно малая масса тела, глубокая
мышечная атония, судорожные припадки,
выраженные лицевые дизморфии (монголоидный
разрез глаз, эпикант, низко посаженные
уши, плоский затылок, гипертрихоз,
короткий нос), геморрагический синдром,
снижение слуха, зрения, гепатомегалия,
пороки сердца, аорты. Продолжительность
жизни не превышает года.

Лабораторная
диагностика основана на регистрации в
гепатоцитах значительного уменьшения
количества пероксисом. Терапия
отсутствует.

Ко второй группе
принадлежит адренолейкодистрофия(синдром
Аддисона-Шильдера, syndromeAddison-Schielder),
наследование рецессивное, сцепленное
с Х-хромосомой. Генетический дефект
выражается в подавлении активности
энзимов пероксисом, что провоцирует
замедление окисления жирных кислот с
С26-29
в глицерофосфатидах. Часть недоокисленных
продуктов, в первую очередь, гексокозановая
кислота
накапливается в фибробластах кожи, в
эритроцитах и что особенно важно – в
нейронах.

Для диагностики
используют обнаружение в глицерофосфатидах
мембран фибробластов неадекватных
концентраций длинноцепочечных
жирных кислот.

Лечение не
разработано.

Характеристика
болезни
Рефсума (morbusRefsum)
представлена
в гл. 4.2.2.

Болезнь Гартнепа

Впервые описана
Baron с соавт. в 1956 году. Аутосомно-
ре­цессивный тип наследования. При
данном заболевании наблюдается
генетическое изменение транспортной
функции клеток слизистой обо­лочки
кишечника и проксимальных отделов
почечных канальцев. Это ведет к
изолированному дефекту транспорта
моноаминокарбоновых кислот. Нарушение
кишечной абсорбции триптофана приводит
к его бактериальному расщеплению в
кишечнике до индола и индоксила.
Ге­нерализованная аминоацидурия
обусловлена нарушением канальцевой
реабсорбции.

Для болезни Гартнепа
характерны кожная фоточуствительность,
пеллагроподобный дерматит, мозжечковая
атаксия с вовлечением в процесс пирамидных
путей, нарушение функции желудочно-кишечного
тракта. У некоторых детей выявляется
умственная отсталость.

8.2. Лизосомные болезни накопления

белое
вещество головного мозга поражается
при угнетении распада миелина;
гепатоспленомегалия (болезнь
Гоше)сопровождает
замедление разрушения эритроцитарных
гликолипидов. Накапливающийся при этом
материал может вызвать как увеличение
размеров внутренних органов (висцеромегалию
или макроцефалию),
так и вторичную атрофию, особенно мозга
(липофусцинозы)
и мышц.

Все эти патологические
состояния по мере взросления организма
прогрессируют, многие заканчиваются
смертью в детском или юношеском возрасте.
Для окончательного диагноза особенно
важны результаты определения активности
соответствующих ферментов в сыворотке,
лейкоцитах или культивируемых фибробластах
кожи. В последние годы стало возможным
выявлять также гетерозиготных носителей
дефектных генов или же верифицировать
их у плода.

ЛБН характеризуются
клинической и биохимической гетерогенностью,
которая определяется разными локусами
мутаций генов лизосомных энзимов, что
может или полностью лишить фермент
активности, или только снизить ее.
Фенотипические колебания часто связаны
с возрастом, поэтому обычно выделяют
инфантильную, ювенильную и взрослую
формы ЛБН. Кроме того они различаются
по степени тяжести, по сочетанию
висцеральных, скелетных, неврологических,
глазных и других проявлений одного и
того же недуга.

гликогенозы
(11 типов) (гл. 3.1.1),

мукополисахаридозы
(7 типов) (гл. 3.3.2),

гликопротеинозы
(гл. 3.3.3)

липоидозы
(ганглиозидозы, болезни Гоше, Краббе,
Сандгоффа)
(гл. 4.2)

муколипоидозы
(4 типа)
(гл. 4.2)

нарушения
обмена аминокислот (тирозиноз, цистиноз,
охроноз и др.)
(гл. 5.1)

Суммарная частота
лизосомных болезней, представленных
более чем 40 нозологическими формами,
достигает по последним данным 1:5000
новорожденных. В США ежегодно рождается
до 200000 детей с подобной патологией. В
России точная частота ЛБН неизвестна
вследствие неполной диагностики.

Болезни накопления
гликопротеинов (фукозидоз,
маннозидоз, сиалидоз, аспартилглюкозаминурия)
представляют собой редкие аномалии,
наследуемые как аутосомно-рецессивные
признаки и связанные с недостаточностью
гидролаз,
расщепляющих связи в гетерополисахаридах.
Причем в тканях могут кумулироваться
не только гликопротеины, но и гликолипиды
(при фукозидозе).

Все эти аномалии
характеризуются неврологическими
нарушениями и разнообразными соматическими
проявлениями. Некоторые из них приводят
к смерти чаще в детском возрасте, тогда
как аспартилглюкозаминурия начинается
поздно и имеет более продолжительное
течение. Каждую из болезней накопления
гликопротеинов можно диагностировать
путем определения соответствующих
ферментов.

Судя по названию,
генетический дефект, провоцирующий
развитие альфа-маннозидоза, заключается
в повреждении альфа-маннозидазы.
По тяжести
клинических признаков условно различают
2 типа: первый (тяжелый)
развивается рано, в грудном возрасте и
характеризуется прогрессирующей
умственной отсталостью, гепатоспленомегалией,
множественным дизостозом, изменениями
лица по типу гаргоилизма, тугоухостью,
катарактой. Тип II
(легкий)
обнаруживает себя позже, в возрасте от
1-4 лет, течение медленное, хотя симптомы
сходные, но слабее проявляющиеся.

В основе
бета-маннозидоза
лежит мутация энзима бета-маннозидазы.
В результате
нарушается катаболизм части гликопротеинов
и в клетках мозга, печени накапливаются
олигосахариды, богатые маннозой.
Встречается крайне редко. Клинический
фенотип больных чрезвычайно вариабелен,
регистрируется в возрасте 1-6 лет, включает
умственную отсталость, частые инфекции
дыхательных путей.

Фукозидоз(гл. 3.3.3), как
и альфа-маннозидоз, условно делится на
2 типа. Тип I
(тяжелый)
начинается в младенчестве задержкой
психического и физического развития,
появлением неврологической симптоматики,
признаков гаргоилизма, реже
гепатоспленомегалией, кардиомегалией.
Тип II
(легкий)
манифестирует в более старшем возрасте
и включает менее выраженную картину.
Отличительным признаком этой формы
служат ангиокератомы.
В диагностике используют обнаружение
фукозидов
в моче.

Термином сиалидоз
объединяют группу заболеваний, связанных
общим генетическим дефектом, приводящим
к блоку гликопротеиннейраминидазы.
Различают клинические фенотипы – тип
I
и тип II.
Симптомы первой формы могут появляться
в различных возрастах (от 8 до 30 лет), в
виде тяжелой эпилепсии, генерализованных
судорог, нейропатий, слепоты.

В пределах
типа II
выделяют врожденную форму, характеризующуюся
водянкой и гибелью плода или недоношенностью,
неонатальным асцитом, паховыми грыжами,
гепатоспленомегалией. Кроме того
регистрируются инфантильная и ювенильная
формы, различающиеся сроками манифестации
(0-12 месяцев и 2-20 лет, соответственно),
тяжестью течения, включающего
краниофациальные аномалии по типу
гаргоилизма, множественный дизостоз,
гепатоспленомегалию, умственную
отсталость. При ювенильном варианте
могут наблюдаться эпилепсия, дегенерация
сетчатки.

Очень редко
встречается аспартилглюкозаминурия,
в основном среди жителей Финляндии.
Мутантный фермент аспартилглюкозаминидаза.
У грудных младенцев появляются частая
диарея, симптомы инфицирования, затем
обнаруживаются слабо выраженные черты
гаргоилизма, множественный дизостоз,
отставание в физическом и умственном
развитии, реже гепатомегалия, помутнение
хрусталика, макроглоссия, угреватая
сыпь, фотофобии, ангиокератомы, хриплый
голос, пороки сердца.

Болезнь Шиндлера
(morbusSchindler)
имеет тот
же тип наследования (аутосомно-рецессивный),
как и все гликопротеинозы. В её основе
лежит недостаточность N-ацетилгалактозаминидазы.
По срокам
начала и тяжести течения выделяют два
типа. Симптомы типа
I
возникают на втором году жизни и
характеризуются небольшой задержкой
умственного и физического развития,
которая быстро сменяется психомоторным
регрессом, сопровождающимся слепотой,
глухотой, эпилепсией, сгибательными
контрактурами, декортикационной позой.
Клиника II
типа начинается
позже (на втором десятилетии), но тоже
проявляется мягкой умственной отсталостью,
слабо выраженным гаргоилизмом,
ангикератомой.

Единичные описанные
случаи не позволили разработать
эффективную терапию.

Среди муколипидозов
(гл. 4.2) несколько особняком стоит
псевдополидистрофия
Гурлера (morbusHurler)
(табл. 5), т.к. сочетает накопление
гликолипидов и мукополисахаридов.
Первичный дефект заключается в
недостаточности
АДФ-N-ацетилглюкозамин-гликопротеин-1-фосфотрансферазы,
принимающей участие в посттрансляционном
синтезе олигосахаридной части
лизосомальных ферментов.

Начинается в
первые 10 лет жизни, основные симптомы
заключаются в тугоподвижности суставов,
деформации кистей и дисплазии бедер,
отсюда прогрессирующая физическая
инвалидизация. Нередко задерживается
психическое развитие. Хотя возможны и
аномалии аортального или митрального
клапанов сердца, больные обычно доживают
до зрелого возраста.

В культивируемых
фибробластах обнаруживаются отчетливые
включения, а в сыворотке – повышенный
уровень лизосомных
гидролаз.

Терапия
симптоматическая.

К наследственным
болезням нервной системы (гл. 7.4)
принадлежат восковидные липофусцинозы,
которые включают широкий спектр
клинических состояний, характеризующихся
признаками поражения функций и атрофией
головного мозга, судорожными припадками.
При инфантильной и ювенильной формах
отмечают глазную аномалию с поражением
зрительного нерва, пигментным ретинитом,
макулярной дегенерацией, но при взрослом
варианте эти признаки часто отсутствуют.
Несмотря на почти исключительно
неврологическую симптоматику, электронная
микроскопия позволяет обнаружить
патологические включения в лизосомах
многих тканей.

Прогноз чаще
неблагоприятен. Попытки коррекции
неэффективны.

Синдром Прайса

Данный синдром
впервые описан в 1963 году Tada с соавт. под
названием «триптофанурия с нанизмом».
Аутосомно- рецессивный тип наследования.
При синдроме Тада наблюдается недостаток
фермента триптофанпирролазы,
катализирующего превращение триптофана
в ки­нуренин. Нарушения связаны с
эндогенным дефицитом никотиновой
кислоты и избытком индольных соединений.
При синдроме Тада отме­чается глубокая
умственная отсталость, нанизм, мозжечковая
атак­сия.

Впервые описан в
1967 г. Price с соавторами. Генетический
дефект кинуренингидроксилазы. Наблюдается
избыточное выделение с мочой кинуренина
за счет блока фермента. Основное
проявление синдрома Прайса — склеродермия.

Галактоземия

В 1908 году Reuss впервые
отметил, что галактоземия относит­ся
к «врожденным ошибкам обмена».
Изучению основного и побочного путей
преобразования галактозы способствовали
труды многих уче­ных.

Классическая
галактоземия наследуется по аутосомно-
рецес­сивному типу. По частоте занимает
2-е место после ФКУ. При этом заболевании
наблюдается дефицит
галактозо-1-фосфат-уридилтрансфе­разы.
В эритроцитах гомозигот при классической
галактоземии активность данного фермента
почти не определяется, у гетерозигот
сос­тавляет 50 % нормы.

Главный путь
преобразования галактозы в глюкозу —
это путь Лелуа. Первым этапом является
фосфорилирование галактозы в пече­ни,
мозге, эритроцитах. В результате этой
реакции образуется га­лактозо-1-фосфат,
для дальнейшего превращения которого
необходим специфический фермент
галактозо-1-фосфат- уридилтрансфераза.
При дефиците галактозо-1-фосфат —
уридилтрансферазы невозможен даль­нейший
метаболизм галактозо-1-фосфата до УДФ-
галактозы.

Необходимо помнить,
что из-за наличия большого числа
феноко­пий галактоземия не всегда
распознается своевременно. Целый ряд
болезней периода новорожденности
клинически сходен с галактоземи­ей:
гемолитическая болезнь новорожденных,
врожденный гепатит, ат­резия желчных
путей, энзимопатическая желтуха
Криглера-Найяра и ряд других заболеваний.

При классической
галактоземии наблюдается раннее
появление симптомов заболевания:
анорексия, рвота, непереносимость
молока, задержка увеличения массы тела,
катаракта, гепатомегалия, желту­ха,
отеки, геморрагические проявления,
спленомегалия, поражение ЦНС. Задержка
психомоторного развития выявляется
рано и прогрес­сирует с возрастом
(однако, умственная отсталость менее
выражена, чем при ФКУ).

Тяжелые формы
заболевания имеют яркую клиническую
картину уже в первые дни жизни: расстройство
пищеварения и резкая инток­сикация
(рвота, понос, гипотрофия), желтуха,
которая имеет стой­кий характер и
наступает за счет увеличения концентрации
прямого билирубина. Нередко печеночная
желтуха сочетается с гемолитичес­кой
за счет снижения осмотической
резистентности эритроцитов.

Не­обходимо
отметить, что галактозо-1-фосфат является
гепатотоксич­ным. Постепенно у больного
прогрессируют признаки печеночной
не­достаточности. На 2-3 месяце жизни
развивается асцит, спленомега­лия,
нарастают явления токсикоза и эксикоза.
Повышенный уровень галактиола приводит
к развитию катаракты (при тяжелой форме
га­лактоземии катаракта может
наблюдаться при рождении). Терминаль­ная
стадия болезни характеризуется печеночной
недостаточностью, выраженной дистрофией
и присоединением вторичных инфекций.

Диагностика
заболевания основана на определении
галактозы в крови и моче. Пренатальная
диагностика- определение фермента в
клетках амниотической жидкости. Тест
на толерантность к галактозе не нужен
и опасен, т.к. галактоза оказывает
повреждающее дейс­твие.

Глюкоцереброзидозы Болезнь Гоше

Впервые была
описана Gaucher в 1882 г., который кроме
гепа­тоспленомегалии, пигментации
кожи, обратил внимание на наличие больших
клеток в селезенке и считал их
доказательством первичного неоплазменного
процесса в этом органе. Лишь спустя 40
лет, в 1924 г. Epstein обнаружил патологию
обмена липидов при болезни Гоше, а в
1934 г. Aghion установил, что накапливающийся
цереброзид явля­ется глюкоцереброзидом.

Метаболический
дефект при болезни Гоше развивается
вследс­твие дефицита фермента
глюкоцереброзидазы, катализирующего
отщеп­ление глюкозы от глюкоцереброзидов.
Этот фермент находится в раз­личных
органах и тканях.

1. Взрослый
хронический висцеральный
(аутосомно-доминантный тип наследования).
Начало заболевания в детстве.
Характеризуется медленным течением,
анемией, тромбоцитопенией, кровоизлияниями.
Смерть- в 20-50 лет.

2. Раннедетский
острый нейровисцеральный (этнически
расп­ространен в еврейских семьях,
аутосомно- рецессивный тип наследо­вания).
Начало на 1-ом году жизни, быстропрогрессирующее
пораже­ние мозга, гепатоспленомегалия.
Дети умирают до 2-х летнего воз­раста
от интеркуррентных заболеваний.

3.
Юношеский подострый нейровисцеральный
(начало в юношеском возрасте). Задержка
умственного развития, гепатоспленомегалия,
поражение пирамидной и экстрапирамидной
системмозга.

Патологоанатомические
изменения при болезни Гоше характери­зуются
поражением печени, селезенки, костного
мозга, лимфатичес­ких узлов. В них
выявляются клетки Гоше. Клетки Гоше-
гистиоциты, содержащие глюкоцереброзид.
Они имеют одно или несколько эксцент­ричных
ядер, голубая цитоплазма похожа на
смятый шелк. В мозге­диффузные изменения
в пирамидных и ганглиозных слоях коры
с участками некроза. Содержание
цереброзидов в мозге увеличено,
со­держание липидов миелина — снижено.

До недавнего
времени радикальными методами лечения
были трансплантация костного мозга и
генотерапия. Применение фермента
альглюцеразы (цередаза) или рекомбинантной
имилглюцеразы (цере­зим) — аналогов
естественной глюкоцереброзидазы
позволило улуч­шить качество жизни
больных, остановить поражение висцеральных
органов, смягчить гематологические
проявления болезни.

Болезнь Краббе.

Синонимы:
галактозилцерамидный липоидоз,
глобоидно-клеточ-

ная
лейкодистрофия. В 1916 г. Krabbe впервые
описал данное забо­левание.

У больных наблюдается
дефицит галактозилцерамид b-галактози­дазы
в мозге, лейкоцитах крови, сыворотке,
селезенке, печени. В норме галактозилцерамид-
b-галактозидаза катализирует метаболизм
галактозилцерамида, отщепляя галактозу
и образуя церамид, от ко­торого
ферментом церамидазой отщепляется
жирная кислота с образо­ванием
сфингозина.

Генетический блок активности
фермента обуслов­ливает накопление
больших количеств галактоцереброзида,
что при­водит к нарушению миелинизации
нервных волокон («дисмиелиниза­ции»)
и к демиелинизации. Лейкодистрофия
Краббе является гетеро­генной группой
заболеваний, сходных клинически и
патоморфологи­чески, однако, разнородных
биохимически.

Клинически до 3-6
месяцев дети развиваются нормально,
затем наблюдается остановка и ухудшение
психического и физического раз­вития.
Возникают приступы крика, развивается
слабость в конечнос­тях. Затем
развивается состояние опистотонуса с
клоническими су­дорогами в конечностях.
Могут наблюдаться гипертермические
приступы без инфекции, атрофия зрительных
нервов.

Патоморфологически
наблюдается уменьшение размеров и массы
мозга. Гистологически: выраженная
демиелинизация, уменьшение ко­личества
олигодендроглиальных клеток. В
демиелинизированном белом веществе-
глобоидные клетки, располагающиеся
изолированно или группами вокруг
сосудов. Эти клетки имеют сферическую
форму, мно­жественные ядра, сдвинутые
к периферии клетки. Рядом с глобоидны­ми
присутствуют эпителиоидные клетки.
Гистохимически оба вида клеток дают
идентичные реакции на красители за счет
наличия га­лактоцерамида.

Таблица 4

Классификация семейных гиперлипидемий

ГЛП

Фенотип

Концентрация
липидов в сыворотке крови

Концентра­ция
ЛП в сыворотке крови

Метаболи-ческий
дефект

ХС

ТГ

Семейная

Недостаточность

ЛПЛ,
гиперхиломикронемия.

I

Нормаль-

ная
или

незначит.

повышен-

ная

Повышен-

ная

1)ХМ

2)ЛПОНП,

ЛПНП,ЛПВП-
нормальная или незна­чительно
повышенная

Дефект
Апо-С или недоста­точность ЛПЛ

Семейная

Гиперхо-

лестери-

немия

IIа

Повышен-

ная

Нормаль-

ная

1)ЛПНП-по­вышенная

2)ЛПОНП-
нормальная

Дефект
или от­сутствие апо-В

Отсутствие
клеточных рецеп торов апо-В или апо-С.

Семейная

комбини-

рованная

ГЛП

IIб
в со-

четании
с

IIа
и

(или)
IV

Повышен-

ная

Повышен-

ная

ЛПНП,ЛПОНП
повышен-

Ная

Дефект
интерна­лизации.

Дис-b-

липо-про

теидемия

III

Повышен-

ная

Повышен-

ная

Обнаружи­ются
«па­тологичес­кие»ЛПОНП

Нарушение
структуры апо-Е

Семейная

гипертри

глицери-

демия

IV

Нормаль-

ная
или

незначит.

повышен-

ная

Повышен-

ная

1)ЛПОНП
— повышен-

ная

2)ХМ
отсут

3)ЛПНП
– нормальная

Молекулярный
дефект неиз­вестен.

Семейная

ГЛП
V ти

па
(ги-

пертриг-

лицериде

мия
с ги

перхило-

микроне-

мией

V

Повышен-

ная

Повышен-

ная

1)ЛПОНП-

повышен-

ная

2)ХМ
при-

сутствует

Дефект
или отсутсвие апо-С, дефект или
недоста­точность ЛПЛ

https://www.youtube.com/watch?v=ytpolicyandsafetyru

В 1967 г Fredrickson с
соавт. предложили классификацию
ги­перлипопротеидемий. Из 5 выделенных
ими типов ГЛП только 3 отно­сились к
моногенным заболеваниям, а 2 являлись
полигенными (I и V типы). Впоследствии
эта классификация была модифицирована
ВОЗ и нашла широкое применение.

Adblock
detector