Простатит

ГОСТ Р 52379-2005 Надлежащая клиническая практика, ГОСТ Р от 27 сентября 2005 года №52379-2005

Введение

Надлежащая клиническая практика (Good Clinical Practice; GCP) представляет собой международный этический и научный стандарт планирования и проведения исследований с участием человека в качестве субъекта, а также документального оформления и представления результатов таких исследований.Соблюдение указанного стандарта служит для общества гарантией того, что права, безопасность и благополучие субъектов исследования защищены, согласуются с принципами, заложенными Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (ВМА), и что данные клинического исследования достоверны.

Целью настоящего национального стандарта (далее — настоящий стандарт) является установление единых со странами Европейского Союза, Соединенными Штатами Америки и Японией правил, что должно способствовать взаимному признанию данных клинических исследований уполномоченными органами названных стран.Настоящий стандарт идентичен ICH GCP — Руководству по надлежащей клинической практике (Guideline for Good Clinical Practice) Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use;

https://www.youtube.com/watch?v=ytcopyrightru

Брошюра исследователя (БИ) представляет собой сводное изложение клинических и доклинических данных по исследуемому продукту, которые имеют значение для его изучения с участием человека в качестве субъекта исследования. Назначением БИ является предоставление исследователям и другим лицам, вовлеченным в проведение исследования, информации, помогающей пониманию и соблюдению многих существенных положений протокола, таких как доза, частота/периодичность доз, способы введения, а также процедуры мониторинга безопасности.

БИ также обеспечивает понимание, способствующее клиническому ведению субъектов исследования в течение курса клинического исследования. Информация должна быть представлена в краткой, простой, объективной, взвешенной и лишенной рекламного оттенка форме, позволяющей клиницисту или потенциальному исследователю понять ее и сформировать свою собственную объективную оценку целесообразности предлагаемого исследования исходя из соотношения риска и пользы.

По этой причине в редактировании БИ обычно должен принимать участие медицинский эксперт, но содержание БИ должно быть одобрено специалистами тех областей, где были получены описываемые данные.Настоящий стандарт определяет минимальный объем информации, которая должна быть включена в БИ, и дает рекомендации по структуре изложения данной информации.

Предполагается, что характер и объем доступной информации будут изменяться в зависимости от стадии разработки исследуемого продукта. Если исследуемый продукт находится на рынке и большинству практикующих врачей хорошо известны его фармакологические свойства, БИ может быть менее подробной. Где это допускается уполномоченными органами, вместо БИ могут быть использованы материалы, содержащие основную информацию о продукте, листок-вкладыш или информация на этикетке при условии, что альтернативный вариант содержит актуальную, всестороннюю и подробную информацию обо всех характеристиках исследуемого продукта, которые могут быть важны для исследователя.

Если зарегистрированный продукт исследуется на предмет нового применения (т.е. по новому показанию), БИ должна быть составлена с учетом нового применения. БИ следует пересматривать не реже одного раза в год и, при необходимости, дополнять в соответствии с письменными процедурами спонсора. В зависимости от стадии разработки продукта и по мере поступления новой значимой информации БИ можно дополнять и более часто.

Однако в соответствии с надлежащей клинической практикой (GCP) новая информация может быть настолько важна, что ее необходимо сообщить исследователям и, возможно, ЭСО/НЭК и/или уполномоченным органам до ее включения в новую редакцию БИ.Как правило, спонсор отвечает за предоставление исследователям актуальной редакции БИ, а исследователи отвечают за предоставление актуальной редакции БИ соответствующему ЭСО/НЭК.

Если спонсором исследования является исследователь, он должен удостовериться, доступна ли брошюра коммерческого производителя. Если исследуемый продукт предоставляется самим спонсором-исследователем, он должен довести необходимую информацию до сведения занятого в исследовании персонала. Если отсутствует практическая необходимость составления БИ стандартного формата, в качестве альтернативы спонсор-исследователь должен представить минимальный объем актуальной информации, описанной в настоящем стандарте, в расширенном разделе обоснования исследования.

1) перед началом клинической фазы исследования;

2) во время клинической фазы исследования;

3) после завершения или преждевременного прекращения исследования.Дано объяснение целей каждого документа, указано, где документ должен храниться: в файлах исследователя/организации либо спонсора, либо в обоих местах. Допускается объединение некоторых документов при условии, что отдельные элементы легко идентифицируются.Файлы исследования должны быть созданы в начале исследования как в месте нахождения исследователя/организации, так и в офисе спонсора.

Исследование можно считать завершенным только после того, как монитор проверит файлы и исследователя/организации, и спонсора и подтвердит наличие всех необходимых документов в соответствующих файлах.Перечисленные в настоящем стандарте документы как по отдельности, так и в совокупности могут быть подвергнуты аудиту спонсора и инспекции уполномоченных органов и должны быть предъявлены при проведении таковых.

6.1 Общая информация

ГОСТ Р 52379-2005 Надлежащая клиническая практика, ГОСТ Р от 27 сентября 2005 года №52379-2005

2.1 Клинические исследования должны проводиться в соответствии с этическими принципами, заложенными Хельсинкской декларацией ВМА и отраженными в GCP и нормативных требованиях.

2.2 До начала исследования должна быть проведена оценка соотношения прогнозируемого риска и неудобств с ожидаемой пользой для субъекта исследования и общества. Исследование может быть начато и продолжено только в том случае, если ожидаемая польза оправдывает риск.

2.3 Права, безопасность и благополучие субъекта исследования имеют первостепенное значение и должны превалировать над интересами науки и общества.

2.4 Информация (доклиническая и клиническая) об исследуемом продукте должна быть достаточной для обоснования предполагаемого клинического исследования.

2.5 Клинические исследования должны отвечать научным требованиям и быть четко и подробно описаны в протоколе.

2.6 Клиническое исследование должно проводиться в соответствии с протоколом, утвержденным/одобренным Экспертным советом организации (ЭСО)/Независимым этическим комитетом (НЭК).

2.7 Ответственность за оказываемую субъекту медицинскую помощь и принятие решений медицинского характера несет врач.

2.8 Все привлекаемые к проведению исследования лица должны иметь соответствующие образование, подготовку и опыт для выполнения возложенных на них задач.

2.9 Добровольное информированное согласие должно быть получено у каждого субъекта до его включения в исследование.

2.10 Всю полученную в клиническом исследовании информацию необходимо регистрировать, передавать и хранить таким образом, чтобы были обеспечены точность и правильность ее представления, интерпретации и верификации.

2.11 Конфиденциальность записей, позволяющих идентифицировать субъектов исследования, должна быть обеспечена с соблюдением права на частную жизнь и защиту конфиденциальности в соответствии с нормативными требованиями.

2.12 Производство и хранение исследуемых продуктов, а также обращение с ними необходимо осуществлять в соответствии с правилами надлежащей производственной практики (good manufacturing practice; GMP). Исследуемые продукты должны применяться в соответствии с утвержденным протоколом.

2.13 Для обеспечения качества каждого аспекта исследования должны быть внедрены соответствующие системы и операционные процедуры.

6.1.1 Название протокола, идентификационный номер протокола и дата. Любая поправка также должна иметь номер поправки и дату.

6.1.2 Наименование/имя и адрес спонсора и монитора (если они различаются).

6.1.3 Имя и должность лиц, уполномоченных от имени спонсора подписывать протокол и поправки к протоколу.

6.1.4 Имя, должность, адрес и номер телефона назначенного спонсором медицинского эксперта по данному исследованию.

6.1.5 Имя и должность исследователей, отвечающих за проведение исследования, а также адреса и номера телефонов клинических центров.

6.1.6 Имя, должность, адрес и номер телефона квалифицированного врача, отвечающего за принятие всех решений медицинского характера (если данное лицо не является исследователем).

6.1.7 Наименования и адреса клинических лабораторий и других медицинских и/или технических служб и/или организаций, вовлеченных в исследование.

7.2.1 Титульный листДолжны быть указаны наименование спонсора, идентификаторы каждого исследуемого продукта (т.е. номер исследования, химическое или одобренное дженерическое название, а также торговые названия, где разрешено законодательством и по желанию спонсора) и дата редакции БИ. Рекомендуется указывать номер версии БИ, а также номер и дату предыдущей редакции БИ. Пример приведен в приложении 1.

7.2.2 Указание на конфиденциальностьПо желанию спонсор может включить в БИ уведомление исследователей/получателей о том, что они должны рассматривать БИ как конфиденциальный документ, предназначенный исключительно для ознакомления и использования исследовательским коллективом и ЭСО/НЭК.

Психологическое обследование ребенка
в рамках консультиро­вания практически
всегда представляет собой сложный и
объем­ный процесс, требующий
внимательного анализа как его
содер­жательной стороны{что
исследует психолог в ходе работы над
конкретным случаем обращения по поводу
проблем ребенка), так и стороныорганизационной {как психолог строит
свою работу — по какой программе, в
соответствии с какими правилами, в какой
последовательности этапов и т.д.).

С позиций возрастной психологии
индивидуально-психологи­ческое
консультирование рассматривается как
чрезвычайно ответ­ственный вид
практической деятельности [33; 36; 96; 120].
Мнение консультанта, любая оценка,
высказанная им по поводу психи­ческого
развития ребенка, могут существенно
повлиять на усло­вия дальнейшего
развития маленького человека, прежде
всего на отношение к нему родителей,
учителей и других лиц, участвую­щих
в его воспитании.

Но, как показывает
анализ обширной лите­ратуры, посвященной
разным аспектам психодиагностики в
обла­сти образования, большинство
авторов уделяют основное внима­ние
вопросам собственно диагностической
работы (диагностике в узком смысле
слова), не учитывая в должной мере того
обстоя­тельства, что психологическое
обследование ребенка всегда шире
соб­ственно диагностического его
блока.

Другими словами, многими
практическими психологами часто явно
недооценивается тот прин­ципиальный
факт, что никакая самая лучшая
психологическая методика не имеет
самостоятельного диагностического
значения, и попытка решения любой
диагностической задачи предполагаетпостроение программы соответствующего
психологического обсле­дования,
опирающегося, в свою очередь, накомплекс
диагности­ческих методик. При этом
составление такого комплекса — одна
из наиболее важных и требующих
квалифицированного подхода за­дач в
психодиагностической работе.

Однако не только огромная «цена»
возможной ошибки делает необходимым
тщательный и разносторонний анализ
психиче­ского развития ребенка. Даже
в случае обращения по поводу сугу­бо
частных трудностей необходимость
широкого психологиче­ского обследования
диктуется целостным характером
процесса развития, а значит,
невозможностью существования
изолирован­ных проблем и необходимостью
принять во внимание множествен­ность
их возможных источников.

Например, в
качестве частой жалобы как со стороны
родителей, так и учителей звучит
недо­вольство недостаточной
сосредоточенностью ребенка: у дошколь­ников
и детей младшего школьного возраста
часто подозревают наличие нарушений
внимания. Тем не менее, психологическая
практика показывает, что в таких случаях
нарушения внимания встречаются весьма
редко.

Реально за такой жалобой может
сто­ять и недостаточная сформированность
функций произвольного контроля за своей
деятельностью, и высокая тревожность,
и сла­бая мотивация в деятельности,
и неадекватные возрасту ребенка
требования со стороны родителей, и
интеллектуальная слабость (разной
степени — от низкой нормы и задержки
умственного развития до собственно
умственной отсталости), и многие дру­гие
причины.

Сложная, неоднозначная связь между
симптоматикой поведен­ческих и иных
проблем, которые имеют место у детей
разных воз­растных групп, с одной
стороны; психологической природой этих
проблем — с другой, обязывают психолога
проводить комп­лексное психологическое
обследование ребенка, которое должно
включать изучение социальной ситуации
и истории его развития [см. 3.

3], а также
анализ познавательной и эмоционально-личност­ной
сфер развития (в более или менее
развернутой форме, что зависит от
особенностей конкретного случая). Данное
требование ни в коем случае не является
избыточным, учитывая принципи­альную
многозначность подавляющего большинства
проблем дет­ского развития. Целесообразно
также учитывать и опыт работы психологов
за рубежом (например, во многих штатах
США), где Деятельность практических
психологов регламентируется с помо­щью
специальных правовых документов,
законодательно запре­щающих проводить
обследование на основе одной
диагностиче­ской методики, даже если
это такая мощная методика, как Шкала
оценки интеллекта детей Векслера (WISC).

Психолог обязан реализовывать так
называемый «батарейный» подход,
предполагаю­щий разностороннее
изучение развития ребенка, в том числе
и анализ истории его развития. Нелишне
напомнить, что подобного рода правовые
акты появились в США и в других странах
как след­ствие целого ряда громких
судебных процессов, в ходе которых был
доказан тяжелый ущерб, причиненный
развитию детей в ре­зультате ошибок,
вызванных применением узко понимаемой,
ог­раниченной по содержанию диагностики
— по сути «экспресс-тестирования»,
которое практиковали специалисты еше
20 — 30 лет назад [215].

Таким образом, принцип комплексного
психологического обсле­дования
представляет собой важнейший принцип
построения пси­хологического
обследования ребенка, в котором собственно
диаг­ностическая работа образует
лишь одну из нескольких его состав­ляющих.
Соответственно только комплексное
психологическое об­следование ребенка
может стать достаточной основой для
выявле­ния подлинных причин возникновения
его проблем и трудностей, а значит
послужить полноценной базой для
построения програм­мы индивидуальной
психологической помощи, что, .как
извест­но, соответствуетпринципу
коррекционной направленности
диагностики .

Индивидуально-психологическое
консультирование в его совре­менном
понимании предполагает внимательный
анализ всего хода развития ребенка и
основывается на информации, получаемой
из разных источников: беседы с родителями,
учителями (воспитате­лями), самим
ребенком; наблюдения за ребенком в
домашней, школьной или иной обстановке;
экспериментально-психологиче­ского
обследования;

знакомства с родителями;
изучения данных предшествующих
психологических обследований, медицинской
и другой документации. Громоздкая на
первый взгляд программа изучения каждого
конкретного случая представ­ляется
нам обязательной. В связи с популярностью
различных форм «заочного» консультирования
родителей (напри­мер, в форме ответов
специалистов на вопросы, заданные по
те­лефону, прямо из студий телевидения,
радио или на страницах газет), что такого
рода консультации не только неизбежно
носят слишком общий характер, но, главное,
им присуща опасность вынужденной
«подгонки» индивидуального случая под
наиболее вероятный, типичный вариант
трудностей или нарушений.

Опи­раясь
лишь на слова родителей и не имея
возможности составить собственное
представление о ребенке, ситуации его
развития и других факторах первостепенной
важности, психолог может не­вольно
дезориентировать обратившихся к нему
лиц и, в частно­сти, утвердить родителей
в неправильном понимании истинных
причин трудностей ребенка.

5.11 Подтверждение рассмотрения ЭСО/НЭК

4.4.1 Перед тем как начать исследование, исследователь/организация должны получить письменное и датированное утверждение/одобрение ЭСО/НЭК протокола исследования, письменной формы информированного согласия и ее последующих редакций, мер, направленных на привлечение субъектов к участию в исследовании (например, рекламных объявлений), и любых других письменных материалов, которые предполагается предоставить субъектам.

4.4.2 Вместе с другими документами исследователь/организация должны предоставить ЭСО/НЭК последнюю редакцию брошюры исследователя. Если брошюру исследователя дополняют в ходе исследования, исследователь/организация обязаны предоставить ЭСО/НЭК новую редакцию брошюры исследователя.

4.4.3 В течение исследования исследователь/организация должны предоставлять ЭСО/НЭК все подлежащие рассмотрению документы.

а) наименование и адрес ЭСО/НЭК исследователя/организации;

б) подтверждение от ЭСО/НЭК того, что он организован и действует согласно GCP и соответствующему законодательству;

в) документально оформленное утверждение/одобрение ЭСО/НЭК и, по требованию спонсора, копию текущей версии протокола, письменной формы информированного согласия и любых других предоставляемых субъектам письменных материалов, а также описание действий по привлечению субъектов к участию в исследовании, документов, относящихся к предусмотренным для субъектов выплатам и компенсациям, и любых иных документов, которые могли быть затребованы ЭСО/НЭК.

5.11.2 Если ЭСО/НЭК обусловливает выдачу своего утверждения/одобрения внесением изменений в какие-либо аспекты исследования, например в протокол, письменную форму информированного согласия или любые иные предоставляемые субъектам письменные материалы и/или другие процедуры, спонсор должен получить от исследователя/организации копии всех измененных документов и дату полученного утверждения/одобрения ЭСО/НЭК.

5.11.3 Спонсор должен получить от исследователя/организации документацию и даты любых повторных утверждений/одобрений ЭСО/НЭК, а также решений об отзыве или приостановке ранее выданного утверждения/одобрения.

2 Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использованы нормативные ссылки на следующие стандарты:ГОСТ Р ИСО 5725-1-2002 Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 1. Основные положения и определенияГОСТ Р ИСО 15189-2006 Лаборатории медицинские. Частные требования к качеству и компетентностиГОСТ Р 53133.2-2008 Технологии лабораторные клинические.

Контроль качества клинических лабораторных исследований. Часть 2. Правила проведения внутрилабораторного контроля качества количественных методов клинических лабораторных исследований с использованием контрольных материаловПримечание — При пользовании настоящим стандартом целесообразно проверить действие ссылочных стандартов в информационной системе общего пользования — на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет или по ежегодно издаваемому информационному указателю «Национальные стандарты», который опубликован по состоянию на 1 января текущего года, и по соответствующим ежемесячно издаваемым информационным указателям, опубликованным в текущем году.

В настоящем стандарте использованы нормативные ссылки на следующие стандарты:ГОСТ Р ИСО 15189-2006 Лаборатории медицинские. Частные требования к качеству и компетентностиГОСТ Р 50779.10-2000 Статистические методы. Вероятность и основы статистики. Термины и определенияГОСТ Р 53022.2-2008 Технологии лабораторные клинические. Требования к качеству клинических лабораторных исследований. Часть 2.

Оценка аналитической надежности методов исследования (точность, чувствительность, специфичность)Примечание — При пользовании настоящим стандартом целесообразно проверить действие ссылочных стандартов в информационной системе общего пользования — на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет или по ежегодно издаваемому указателю «Национальные стандарты», который опубликован по состоянию на 1 января текущего года и по соответствующим ежемесячно издаваемым информационным указателям, опубликованным в текущем году.

5.7 Распределение обязанностей

3.1.1 Экспертный совет организации/Независимый этический комитет призван защищать права, безопасность и благополучие всех субъектов исследования. Исследованиям с участием уязвимых субъектов должно быть уделено особое внимание.

До начала исследования спонсор должен установить и распределить все связанные с исследованием обязанности и функции.

Приложение А (рекомендуемое). Рекомендуемые пределы допустимых значений внутрилабораторных погрешностей

Рекомендуемые ПДЗ применяются для оценки допустимости погрешностей, выявляемых при их исследовании в контрольных материалах при проведении внутрилабораторного контроля качества. Порядок и технология проведения внутрилабораторного контроля качества измерений лабораторных показателей выполняются в установленном порядке по ГОСТ Р 53133.2.

Приложение А(рекомендуемое)

https://www.youtube.com/watch?v=ytaboutru

Рекомендуемые ПДЗ внутрилабораторных погрешностей (см. таблицу А.1, столбцы 3 и 4) установлены группой экспертов путем нахождения компромисса между ПДЗ внутрилабораторных погрешностей, вычисленных в соответствии с рекомендациями Европейской рабочей группы организаторов внешней оценки качества клинических лабораторных исследований на основе величин коэффициентов внутри- и межиндивидуальной биологической вариации рассматриваемых аналитов у здоровых людей [3], и фактическими характеристиками точности, достигнутыми большей частью клинико-диагностических лабораторий медицинских организаций страны по данным системы внешней оценки качества клинических лабораторных исследований.

В столбцах 5-9 таблицы А.1 применены следующие обозначения оперативных ПДЗ: — оперативный ПДЗ коэффициента вариации межсерийной прецизионности, рассчитанного по результатам анализа контрольного материала в 10-ти аналитических сериях, по одному измерению в серии; — оперативный ПДЗ коэффициента вариации межсерийной прецизионности, рассчитанного по результатам анализа контрольного материала в 20-ти аналитических сериях, по одному измерению в серии;

— оперативный ПДЗ относительного смещения среднего, рассчитанного по результатам измерения контрольного материала в 10-ти аналитических сериях, по одному измерению в серии; — оперативный ПДЗ относительного смещения среднего, рассчитанного по результатам измерения контрольного материала в 20-ти аналитических сериях, по одному измерению в серии;

Вид исследования*

Код ОК ПМУ

ПДЗ погреш-
ностей, %

Оперативные ПДЗ

для установочной серии внутрилабораторного контроля качества, %

для резуль-
тата
единич-
ного
изме-
рения,%

БИОХИМИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ СЫВОРОТКИ КРОВИ

1

Исследование уровня аланинтрансаминазы в крови

09.05.042

±9,8

11,9

±17

16

±15

15

±33

2

Исследование уровня альбумина в крови

09.05.011

±2,6

3,2

±5

4

±4

4

±9

3

Исследование уровня амилазы в крови

09.05.045

±11,5

7,9

±16

11

±15

10

±27

4

Исследование уровня аспартаттрансаминазы в крови

09.05.041

±6,5

7,9

±11

11

±10

10

±22

5

Исследование уровня общего белка в крови

09.05.010

±4,0

2,4

±5

3

±5

3

±9

6

Исследование уровня общего билирубина в крови

09.05.021

±9,8

11,9

±17

16

±15

15

±33

7

Исследование уровня гамма-глютамин-трансферазы в крови

09.05.044

±11,5

7,9

±16

11

±15

10

±27

8

Исследование уровня глюкозы в крови

09.05.023

±3,3

4,0

±6

5

±5

5

±11

9

Исследование уровня железа сыворотки крови

09.05.007

±4,4

12,7

±12

17

±10

16

±29

10

Исследование уровня калия в крови

09.05.031

±2,6

3,2

±5

4

±4

4

±9

11

Исследование уровня общего кальция в крови

09.05.032

±2,0

2,4

±3,4

3,3

±3,0

3,0

±7

12

Исследование уровня креатинина в крови

09.05.020

±7,6

5,6

±11

8

±10

7

±18

13

Исследование уровня креатинкиназы в крови

09.05.043

±13,0

15,9

±23

22

±20

20

±44

14

Исследование уровня лактатдегидрогеназы и ее изоферментов в крови

09.05.039

±6,5

7,9

±11

11

±10

10

±22

15

Исследование уровня магния в крови

09.05.132

±3,9

4,8

±7

7

±6

6

±13

16

Исследование уровня мочевой кислоты в крови

09.05.018

±7,6

5,6

±11

8

±10

7

±18

17

Исследование уровня мочевины в крови

09.05.017

±6,5

7,9

±11

11

±10

10

±22

18

Исследование уровня натрия в крови

09.05.030

±0,8

1,6

±1,8

2,2

±1,5

2,0

±4

19

Исследование уровня нейтральных жиров и триглицеридов плазмы крови

09.05.025

±9,8

11,9

±17

16

±15

15

±33

20

Исследование уровня фосфатов (неорганических) в крови

09.05.033

±4,6

5,6

±8

8

±7

7

±15

21

Исследование уровня хлоридов в крови

09.05.034

±2,0

2,4

±3,4

3,3

±3,0

3,0

±7

22

Исследование уровня холестерина в крови

09.05.026

±5,6

5,6

±9

8

±8

7

±16

23

Исследование уровня щелочной фосфатазы в крови

09.05.046

±11,5

7,9

±16

11

±15

10

±27

КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ АНАЛИЗ МОЧИ

1

Определение белка в моче

09.28.003

±11,3

19,8

±24

27

±20

25

±50

2

Исследование уровня глюкозы в моче

09.28.011

±14,8

11,9

±22

16

±20

15

±38

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

1

Исследование уровня общего гемоглобина в крови

09.05.003

±2,6

3,2

±5

4

±4

4

±9

2

Исследование уровня эритроцитов в крови

08.05.003

±4,6

3,2

±7

4

±6

4

±11

* Названия исследований, приведенные в таблице, даны в соответствии с Отраслевым классификатором «Простые медицинские услуги» (ОК ПМУ), утвержденным приказом МЗ РФ N 113 от 10.04.2001.

4.1 Общие положения

Процесс клинической диагностики состоит в последовательном накоплении информации с целью уменьшения (вплоть до устранения) неопределенности в оценке состояния пациента, наличия и характера патологии у него. Клиническая лаборатория призвана уменьшать неопределенность оценки состояния пациента путем обнаружения и/или измерения в образцах биоматериалов, взятых у пациента, определенных эндогенных или экзогенных компонентов.

Определенные компоненты функционально или структурно связаны с нарушением деятельности физиологической системы или поражением органа, и в силу этой связи отражают наличие и выраженность патологического процесса и характеризуют его причину, механизмы возникновения и развития. Клиническая (диагностическая) информативность лабораторных исследований тем выше, чем более близкое к истинному представление о наличии и характере патологии у пациента формируется на основе результатов этих исследований.

а) повышение или понижение поступления аналита в данную биожидкость могут быть обусловлены:- количеством ткани, в которой аналит синтезируется;- скоростью синтеза:- изменением доступности субстрата;- нарушением пути метаболизма;- изменениями в стимулирующих или тормозящих контрольных механизмах;- проницаемостью капилляров;- проницаемостью клеток (например, при повреждении клеток);- прямым вливанием (внутривенным введением);- абсорбцией из кишечника или места введения;- сосудистым или лимфатическим дренажом ткани;

б) повышение или снижение удаления аналита из биожидкости, в которой производят измерение, происходит вследствие изменений в скорости катаболизма и скорости экскреции;

в) изменение объема распределения аналита (например, изменения в гидратации пациента);

г) изменения в структуре или активности аналита, ведущие к усилению или понижению степени его детекции аналитической системой (например, изменение связывания с белком).

Информативность клинических лабораторных тестов определяется степенью уменьшения неопределенности представления о физиологическом процессе, состоянии органа или организма в целом на основе результатов данных тестов. Для клинической диагностики лабораторная информация представляется ценной в нескольких отношениях:- как средство выявления патологии, то есть отклонения от состояния здоровья;

— как способ различения между неодинаковыми формами патологии, то есть как средство дифференциальной диагностики;- как средство наблюдения за изменением функций организма в ходе развития патологического процесса и лечебного противодействия ему;- как средство определения целей лечения и оценки их достижения;- как средство определения показаний для профилактических мер и оценки их эффективности.

Таблица 1 — Характер объектов клинических лабораторных исследований

Вид компонентов биоматериалов человека

Исследуемый компонент биоматериалов (аналит)

Раздел лабораторной медицины

Собственные клеточные элементы организма

Клетки крови

Гемоцитология

Клетки тканей

Цитология

Эндогенные химические компоненты

Субстраты, метаболиты, ферменты, коферменты

Клиническая биохимия

Гуморальные регуляторные компоненты: гормоны, медиаторы

Лабораторная эндокринология и нейрохимия

Факторы гемостаза и фибринолиза: ферменты, тромбоциты

Гемостазиология (коагулология)

Биологические факторы распознавания и защиты

Антигены, антитела.
Компоненты комплемента, цитокины, ростовые факторы.
Лимфоциты.
Макрофаги

Клиническая лабораторная иммунология

Носители генетической информации

Гены, нуклеиновые кислоты, нуклеотиды и их последовательности

Молекулярная биология

Экзогенные химические компоненты

Токсины, металлы, спирты

Лабораторная токсикология

Лекарства

Фармакохимия, фармакокинетика.
Терапевтический лекарственный мониторинг

Наркотические вещества

Лабораторная наркология

Экзогенные патогенные организмы

Бактерии

Бактериология

Вирусы

Вирусология

Грибы

Микология

Паразиты (гельминты, простейшие)

Паразитология

6.13 Работа с данными и ведение записей

а) не менее пяти членов;

б) как минимум один член, чьи интересы лежат вне сферы науки;

в) как минимум один член, который не зависит от организации/исследовательского центра.Голосовать/выражать мнение по исследованию имеют право только те члены ЭСО/НЭК, которые не зависят от исследователя и спонсора данного исследования. ЭСО/НЭК должен вести список своих членов с указанием их квалификации.

3.2.2 ЭСО/НЭК должен осуществлять деятельность в соответствии с письменными процедурами, документировать свою работу, вести протоколы заседаний, а также соблюдать GCP и нормативные требования.

3.2.3 ЭСО/НЭК принимает решения на объявленных заседаниях при наличии кворума, установленного его письменными процедурами.

3.2.4 Право голосовать/высказывать свое мнение и/или рекомендации имеют только те члены ЭСО/НЭК, которые участвуют в рассмотрении документации и обсуждении.

3.2.5 Исследователь может предоставлять информацию по любым аспектам исследования, но не может участвовать в прениях или в голосовании/выработке мнения ЭСО/НЭК.

3.2.6 ЭСО/НЭК может обращаться за помощью к экспертам, не являющимся его членами.

5.5.1 Спонсор обязан привлекать обладающих соответствующей квалификацией лиц для общего руководства исследованием, работы с данными, верификации данных, проведения статистического анализа и подготовки отчетов об исследовании.

5.5.2 Спонсор может принять решение об образовании независимого комитета по мониторингу данных (НКМД) для рассмотрения хода клинического исследования, включая рассмотрение данных по безопасности и основных параметров эффективности, а также для выработки рекомендаций спонсору о целесообразности продолжения, прекращения исследования или внесения в него изменений. НКМД должен иметь письменные операционные процедуры и вести письменные записи всех своих заседаний.

а) Обеспечить и документально оформить соответствие систем электронной обработки данных установленным спонсором требованиям к полноте, точности и надежности данных, а также стабильность достижения требуемого результата (т.е. валидацию).

б) Иметь СОП по использованию этих систем.

в) Обеспечить работу систем таким образом, чтобы можно было изменять данные и при этом вносимые изменения были бы задокументированы, а ранее введенные данные не были бы удалены (т.е. имелся документальный след).

г) Иметь систему защиты, предотвращающую несанкционированный доступ к данным.

д) Иметь список лиц, наделенных правом вносить изменения в данные (см. 4.1.5 и 4.9.3).

е) Обеспечивать адекватное резервное копирование данных.

ж) Сохранять маскировку в исследованиях, проводимых слепым методом (т.е. сохранять маскировку при вводе и обработке данных).

5.5.4 Если в процессе обработки данные трансформируются, всегда должна существовать возможность сравнения исходных данных с обработанными.

5.5.5 Спонсор должен использовать уникальный идентификационный код субъекта (см. 1.58), позволяющий идентифицировать все данные по каждому субъекту.

5.5.6 Спонсор или другие владельцы данных должны хранить все относящиеся к спонсору основные документы по исследованию (см. раздел 8 настоящего стандарта).

5.5.7 Спонсор должен хранить все относящиеся к нему основные документы по исследованию в соответствии с нормативными требованиями тех стран, в которых продукт одобрен и/или в которых спонсор собирается обратиться за одобрением.

5.5.8 Если спонсор прекращает клиническую разработку исследуемого продукта (по одному или всем показаниям, путям введения, лекарственным формам), он должен хранить все относящиеся к спонсору основные документы по исследованию в течение по крайней мере двух лет с момента официального прекращения разработки или в соответствии с нормативными требованиями.

5.5.9 Если спонсор прекращает клиническую разработку исследуемого продукта, он должен сообщить об этом всем участвующим в исследовании исследователям/организациям и уполномоченным органам.

5.5.10 Любая передача прав собственности на данные должна быть доведена до сведения уполномоченных органов в соответствии с нормативными требованиями.

5.5.11 Относящиеся к спонсору основные документы должны храниться не менее двух лет после утверждения последней заявки на регистрацию препарата в России или стране — участнице ICH и до тех пор, пока ни одна из заявок не будет находиться на рассмотрении и не будет планироваться новых заявок, или не менее двух лет после официального прекращения клинической фазы разработки исследуемого продукта. Эти документы должны храниться более длительный срок в случае, если это предусмотрено нормативными требованиями или необходимо спонсору.

5.5.12 Спонсор должен в письменной форме информировать исследователей/организации о необходимости хранения связанных с исследованием записей, а также письменно известить их, как только необходимость в дальнейшем хранении отпадет.

3.3 Процедуры

3.3.1 Его состав (фамилии и квалификацию членов) и учредивший его орган.

3.3.2 Порядок назначения заседаний, оповещения его членов о предстоящих заседаниях, а также организацию заседаний.

3.3.3 Порядок первичного и последующего рассмотрения документации по исследованию.

3.3.4 Периодичность последующего рассмотрения документации по исследованию.

3.3.5 Порядок, согласно нормативным требованиям, ускоренного рассмотрения и утверждения/одобрения незначительных изменений для исследований, ранее утвержденных/одобренных им же.

3.3.6 Недопустимость включения субъектов в исследование до того, как ЭСО/НЭК выдаст письменное утверждение/одобрение на проведение исследования.

3.3.7 Недопустимость отклонений от протокола или его изменений без предварительного утверждения/одобрения соответствующих поправок ЭСО/НЭК, кроме тех случаев, когда необходимо устранить непосредственную угрозу субъектам исследования или когда изменения касаются только административных или технических аспектов исследования (например, замена монитора, изменение номера телефона) (см. 4.5.2).

а) об отклонениях от протокола или изменениях протокола, произведенных для устранения непосредственной угрозы субъектам исследования (см. 3.3.7, 4.5.2, 4.5.4);

б) об изменениях, увеличивающих риск для субъектов и/или существенно влияющих на проведение исследования (см. 4.10.2);

в) обо всех нежелательных реакциях, которые являются одновременно серьезными и непредвиденными;

г) о новых данных, которые могут свидетельствовать о возрастании риска для субъектов или неблагоприятно повлиять на ход исследования.

а) о своих решениях/заключениях, касающихся исследования;

б) о причинах принятия решений/заключений;

в) о порядке обжалования его решений/заключений.

Приложение В (справочное). Критические точки распределения Пирсона

3.1 клиническая информативность: Способность лабораторного теста на основе информации, полученной в результате исследования определенного аналита в биологическом материале, характеризовать состояние внутренней среды организма у обследуемого лица и выявлять патологические отклонения.

3.2 клиническая (диагностическая) специфичность лабораторного теста: Число лиц, правильно классифицированных по результатам исследования, как не находящихся в определенном состоянии, деленное на число всех лиц, не находящихся в определенном состоянии.Примечание — Число истинно отрицательно классифицированных лиц, деленное на сумму клинически правильно отрицательно классифицированных и клинически ложно положительно классифицированных.

3.3 клиническая (диагностическая) чувствительность лабораторного теста: Число лиц, точно классифицированных по результатам исследования, как находящихся в определенном состоянии, деленное на число всех лиц в этом состоянии.Примечание — Клинически истинно положительно классифицированные, деленные на сумму клинически истинно положительно классифицированных и клинически ложно отрицательно классифицированных.

3.4 референтный индивидуум: Лицо, отобранное на основании критериев включения в здоровую популяцию и исключения из нее, для формирования референтной популяции.

3.5 референтный интервал: Ограниченный референтными пределами и статистически охарактеризованный диапазон значений результатов лабораторных исследований определенного аналита, полученных при обследовании одного индивидуума или группы лиц, отобранных по специальным критериям, часто — интервал, который определяет 95%-ный предел референтных значений, полученных в референтной популяции.

3.6 референтная популяция: Контингент референтных индивидуумов, значения аналитов в которой используются для сравнения со значениями, получаемыми у больного, страдающего определенным заболеванием; референтная популяция должна быть подобна, насколько это возможно обследуемым лицам, за исключением болезни, которая исследуется.

3.7 референтный предел: Верхний или нижний предел референтного интервала (не идентичный с порогом клинического решения).

3.8 порог клинического решения: Числовое значение определенного аналита, принятое на основании экспериментальных данных в качестве критерия наличия или отсутствия существенных сдвигов в состоянии внутренней среды и соответствующих клинических проявлений у обследуемого человека и объективного основания для принятия решения об оценке состояния пациента и применении лечебных мер.Примечания

1 Пороги решений многих тестов имеют отношение к нескольким болезням.

2 В целях более точной диагностики клинических состояний для теста могут быть выделены несколько порогов решения (обычно три).

3.9 оперативная характеристика: Функция, которая определяет вероятность принятия нулевой гипотезы относительно значений скалярного параметра, обычно обозначаемого Ра.Примечание — Оперативная характеристика всегда равна единице минус значение критерия мощности.

3.10 кривая оперативной характеристики: Графическое представление оперативной характеристики.Примечание — Для целей оценки клинической информативности лабораторного теста используется кривая взаимной зависимости вероятностей ложноположительных (чувствительность) и истинно положительных результатов (единица минус специфичность).

3.11 процентиль: Выраженный в процентах -квантиль, то есть то значение переменной, ниже которого лежит -доля распределения.

А.1 Референтный интервал представляет собой ограниченный референтными пределам и статистически охарактеризованный диапазон значений результатов лабораторных исследований определенного аналита, полученных при обследовании одного индивидуума или группы лиц, отобранных по специальным критериям. Референтные пределы в здоровой популяции определяются факторами межиндивидуальной биологической вариации при отношении аналитической и биологической вариации {amp}lt;0,4.

А.2 Исходным пунктом установления референтного интервала является решение о той доле ряда референтных значений (действительных значений результатов лабораторных исследований, полученных при обследовании референтных индивидуумов), которая должна составить референтный интервал. Обычно референтный интервал охватывает 95% всех референтных значений результатов лабораторных исследований, полученных в референтной популяции, состоящей из референтных индивидуумов.

А.3 Референтные индивидуумы — это лица, отобранные из здоровой популяции на основании критериев включения и исключения для формирования референтной популяции, референтные значения, полученные в которой используются для сравнения с индивидуумом, страдающим специфическим заболеванием.

А.4 Референтная популяция должна быть подобна по этническим, возрастным, половым признакам, насколько это возможно, обследуемым лицам, за исключением болезни, которую диагностируют. Она должна включать всех возможных референтных лиц, которые могут дать полный комплекс всех возможных референтных значений, относящихся к соответствующему аналиту.

Для получения референтного распределения могут быть использованы следующие референтные группы:- сам испытуемый индивид (свойственная ему патология, несколько данных);- идентичные близнецы (свойственная им патология, несколько данных);- амбулаторно отобранные индивиды без особенно определяемых признаков патологии (практически здоровые лица);

А.5 Для наиболее эффективного клинического использования референтные интервалы и референтные пределы должны быть отнесены к различным субпопуляциям по этническим, возрастным (у пожилых пациентов многие лабораторные показатели могут отражать как процесс старения при сохранении здоровья, так и наличие хронического заболевания) или иным признакам (референтные пределы для беременных женщин должны быть отнесены к различным триместрам беременности;

А.6 Популяционные референтные интервалы могут быть:- унивариантными (относящимися к определению одного аналита) и независящими от времени;- мультивариантными, получаемыми комбинированной обработкой нескольких лабораторных показателей в одной и той же группе референтных индивидов;- повременными, зависящими от времени взятия материала для исследования с учетом биоритмов (оценка ритмической вариабельности и расчет узких повременных референтных интервалов, используются адекватные математические методы).

А.7 Все входящие в референтную группу лица должны обследоваться с применением одного и того же аналитического метода, обладающего необходимой чувствительностью, специфичностью, стабильностью, хорошо откалиброванного и точно выполняемого лабораторным персоналом с соблюдением всех методических требований, при условии применения сертифицированных реагентов, метрологически поверенных измерительных приборов и систематического проведения контроля качества. Референтные пределы должны быть установлены применительно к используемым в данной лаборатории методам исследования.

А.8 Применение четких критериев отбора референтных групп, стандартизованных условий подготовки обследуемых лиц к проведению лабораторных тестов, единого надежного аналитического метода обеспечивает получение такого однородного пула результатов — референтных значений, которые могут служить надежной основой для расчета референтных интервалов.

А.9 Статистический метод расчета референтного интервала обусловлен характером распределения в ряду референтных значений: при наличии предварительного предположения о характере распределения данных применяются параметрические методы, при отсутствии предварительных допущений относительно распределения данных используются и непараметрические методы.

https://www.youtube.com/watch?v=upload

При нормальном распределении референтных значений их ряд характеризуется среднеарифметическим значением () и среднеквадратическим отклонением (), последнее позволяет оценить разброс данных, то есть дисперсию. При нормальном распределении часть площади между и охватывает 68,3% всех варианс; от до включает 95,5% всех варианс и от до — 99,7%.

Центральные 95% находятся в пределах . Поэтому для получения 95%-ного референтного интервала нужно найти среднее значение и две точки, соответствующие и . При этом 1 значение из 20 будет выходить за пределы референтного интервала. Для расчета точности определения границ референтного интервала могут быть определены их доверительные интервалы, то есть интервалы значений, в которых с той или другой вероятностью находится значение данного параметра.

При применении параметрического метода Гаусса доверительный интервал рассчитывают с 90%-ной вероятностью по формуле ( — значение границы референтного интервала (нижней или верхней)).Проверка совпадения полученного распределения с нормальным может быть проведена графически путем построения гистограммы. При этом оценивается наличие асимметрии, то есть увеличение частоты значений в левой (положительная асимметрия) или правой (отрицательная асимметрия) половине ряда.

Одним из способов оценки распределения является выявление эксцессов по характеру пиков. Слишком острый пик называют положительным эксцессом, слишком плоский — отрицательным. Наличие двух пиков свидетельствует о бимодальности распределения, отражающей скорее всего недостаточно однородный состав референтной группы (по полу, возрасту, физиологическому состоянию и т.д.).

В качестве математических методов оценки характера распределения могут быть применены: статистический тест Lilliefors — адаптированный тест Колмогорова-Смирнова, тест хи-квадрат. Возможно также математическое преобразование распределения путем замены полученных значений их логарифмами.При расчете референтных интервалов для аналитов, которым свойственны распределения значений в референтных группах здоровых людей, отличающиеся от нормального распределения, применяют непараметрические методы, в частности, ранговый метод.

При использовании этого метода все результаты исследований располагают по порядку увеличения их числовых значений, каждому значению присваивают номер от единицы до номера , соответствующего числу вошедших в ряд значений. Значение нижней границы 95%-ного референтного интервала, то есть 2,5 процентиль или иначе 0,025 фрактиль, соответствует значению, порядковый номер которого вычисляют по формуле

6.10 Прямой доступ к первичным данным/документации

ЭСО/НЭК должен хранить все документы (например, свои процедуры, списки членов с указанием рода деятельности и места работы, представленные на рассмотрение документы, протоколы заседаний и переписку) в течение минимум трех лет после завершения исследования и предоставлять их по запросу уполномоченных органов. Исследователи, спонсор, уполномоченные органы могут запрашивать у ЭСО/НЭК его процедуры и списки членов.

Спонсор должен предусмотреть в протоколе или ином письменном соглашении обязанность исследователей/организаций не препятствовать прямому доступу к первичным данным/документации для проведения связанных с исследованием мониторинга, аудита, этической экспертизы, а также инспекции со стороны уполномоченных органов.

5.6 Выбор исследователя

4.1.1 Исследователь должен иметь образование, профессиональную подготовку и опыт, позволяющие ему принять на себя ответственность за надлежащее проведение клинического исследования. Квалификация исследователя должна соответствовать нормативным требованиям и быть подтверждена его научной биографией (curriculum vitae) и/или другими документами, которые могут быть запрошены спонсором, ЭСО/НЭК и/или уполномоченными органами.

4.1.2 Исследователь должен детально знать, как применять исследуемый продукт в соответствии с протоколом, текущей редакцией брошюры исследователя, информацией о продукте и другими источниками, предоставляемыми спонсором.

4.1.3 Исследователь должен знать и соблюдать GCP и нормативные требования.

4.1.4 Исследователь/организация не должны препятствовать мониторингу и аудиту со стороны спонсора, а также инспекциям уполномоченных органов.

4.1.5 Исследователь должен вести список обладающих необходимой квалификацией лиц, которые по его поручению осуществляют определенную деятельность в рамках исследования.

Если требуется, по завершении исследования исследователь должен сообщить об этом организации; исследователь/организация должны предоставить ЭСО/НЭК краткий отчет об итогах исследования, а также все требуемые отчеты уполномоченным органам.

5.2.1 Спонсор может полностью или частично передать обязанности и функции, связанные с проведением исследования, контрактной исследовательской организации, однако ответственность за качество и полноту полученных в ходе исследования данных всегда лежит на спонсоре. Контрактная исследовательская организация должна осуществлять меры по обеспечению и контролю качества.

5.2.2 Передача контрактной исследовательской организации любых связанных с исследованием обязанностей и функций должна быть документально оформлена.

5.2.3 Все связанные с исследованием обязанности и функции, не переданные контрактной исследовательской организации, остаются в компетенции спонсора.

5.2.4 Все, что в настоящем стандарте касается спонсора, также применимо к контрактной исследовательской организации в той мере, в которой контрактная исследовательская организация принимает на себя обязанности и функции спонсора по проведению исследования.

Спонсор должен назначить обладающий соответствующей медицинской квалификацией персонал, который должен быть всегда доступен для решения связанных с исследованием вопросов медицинского характера. При необходимости для этой цели могут быть привлечены внешние консультанты.

5.6.1 Спонсор несет ответственность за выбор исследователей/организаций. Каждый исследователь должен иметь квалификацию, опыт и ресурсы (см. 4.1, 4.2), достаточные для проведения исследования, для которого он выбран. Если в многоцентровых исследованиях необходимо организовать координационный комитет и/или выбрать координаторов из числа исследователей, то это является обязанностью спонсора.

5.6.2 До подписания договора с исследователем/организацией на проведение исследования спонсор должен предоставить исследователю/организации протокол и брошюру исследователя в текущей редакции и дать исследователю/организации достаточное время для ознакомления с протоколом и предоставленной информацией.

а) проводить исследование в соответствии с GCP и нормативными требованиями (см. 4.1.3), а также с протоколом, согласованным со спонсором и утвержденным/одобренным ЭСО/НЭК (см. 4.5.1);

б) соблюдать процедуры регистрации/представления данных;

в) на проведение мониторинга, аудита и инспекций (см. 4.1.4);

г) хранить основные документы, связанные с исследованием, до тех пор, пока спонсор не сообщит исследователю/организации, что эти документы больше не требуются (см. 4.9.4 и 5.5.12).Спонсор и исследователь/организация должны подписать протокол или иной документ, подтверждающий это согласие.

5.8.1 Если предусмотрено нормативными требованиями, спонсор должен обеспечить страхование или гарантировать юридическую и финансовую поддержку исследователя/организации в случае предъявления им претензий, связанных с исследованием, за исключением тех претензий, которые возникли в результате умысла или неосторожности со стороны исследователя или членов исследовательского коллектива.

5.8.2 Правила и процедуры спонсора должны предусматривать возмещение расходов на лечение субъектов в случае причинения вреда их здоровью в результате их участия в исследовании в соответствии с нормативными требованиями.

5.8.3 Если субъекты исследования получают компенсацию, порядок и способ компенсации должны соответствовать нормативным требованиям.

7.3.1 ОглавлениеПример оглавления приведен в приложении 2.

7.3.2 РезюмеДолжно быть представлено краткое резюме (желательно, не превышающее двух страниц) доступной информации о физических, химических, фармацевтических, фармакологических, токсикологических, фармакокинетических, метаболических и клинических свойствах, соответствующей текущей стадии клинической разработки исследуемого продукта.

7.3.3 ВведениеВ кратком вводном разделе должны быть указаны химическое название (а также дженерическое и торговое названия, если одобрены) исследуемого продукта, все активные ингредиенты, фармакологическая группа, к которой относится исследуемый продукт, и место, на которое он в ней претендует (например, преимущества), обоснование для изучения исследуемого продукта, а также его ожидаемые профилактические, терапевтические или диагностические показания. Кроме того, в вводном разделе должен быть сформулирован общий подход к оценке исследуемого продукта.

7.3.4 Физические, химические и фармацевтические свойства и лекарственная формаДолжны быть представлены описание компонентов исследуемого продукта (включая химические и/или структурные формулы), а также краткая справка о его существенных физических, химических и фармацевтических свойствах.Для обеспечения адекватных мер безопасности в ходе исследования должен быть указан и, если требуется, обоснован состав лекарственной формы, включая дополнительные вещества. Также должны быть предоставлены инструкции по хранению и использованию лекарственных форм.Следует упомянуть любое структурное сходство с другими известными веществами.

https://www.youtube.com/watch?v=ytpressru

7.3.5 Доклинические исследованияВведениеДолжны быть представлены в краткой форме результаты всех существенных доклинических исследований фармакологических свойств, токсичности, фармакокинетики и метаболизма исследуемого продукта. Должны быть описаны использованные методы, представлены полученные результаты, а также их обсуждение в связи с исследуемыми терапевтическими и возможными неблагоприятными эффектами у человека. В зависимости от наличия/доступности информации указывают следующее:Использованные в исследованиях виды животных.

— характера и частоты фармакологических или токсических эффектов;- выраженности или степени тяжести фармакологических или токсических эффектов;- дозозависимости эффектов;- времени до наступления эффектов;- обратимости эффектов;- продолжительности эффектов.Для большей наглядности данные следует, по возможности, представлять в виде таблиц/списков.

Последующие разделы должны содержать обсуждение наиболее важных результатов исследований, включая дозозависимость наблюдаемых эффектов, их экстраполяцию на человека, а также любые иные аспекты, требующие исследования у человека. Там, где необходимо, должно быть проведено сравнение эффективных и нетоксических доз препарата на животных одного и того же вида (т.е.

а) Доклиническая фармакологияДанный раздел должен включать в себя краткое описание фармакологических свойств исследуемого продукта и, если это возможно, его основных метаболитов по результатам исследований на животных. Краткое описание должно включать в себя исследования по оценке возможной терапевтической активности (например, эффективность при экспериментальной патологии, лиганд-рецепторное взаимодействие и специфичность действия), а также исследования по оценке безопасности (например, специальные исследования для изучения иных, не имеющих терапевтической направленности, фармакологических эффектов).

б) Фармакокинетика и метаболизм продукта у животных

Данный раздел должен включать в себя краткое описание фармакокинетики, метаболизма и распределения исследуемого продукта в тканях животных всех видов, на которых проводились исследования. Должны быть освещены всасывание, местная и системная биодоступность исследуемого продукта и его метаболитов, а также их связь с данными фармакологических и токсикологических исследований на животных.

в) ТоксикологияДанный раздел должен включать в себя краткое описание токсических эффектов исследуемого продукта, выявленных в исследованиях на животных разных видов. Следует, по возможности, придерживаться нижеприведенной структуры оглавления данного раздела:- Токсичность при однократном введении.- Токсичность при многократном введении.- Канцерогенность.- Специальные исследования (например, местно-раздражающее и аллергизирующее действие).- Репродуктивная токсичность.- Генотоксичность (мутагенность).

7.3.6 Действие у человекаВведениеВ этом разделе подробно обсуждают известные эффекты исследуемого продукта у человека, включая информацию, относящуюся к фармакокинетике, метаболизму, фармакодинамике, дозозависимости эффектов, безопасности, эффективности, а также другим видам фармакологической активности. По возможности, должно быть дано краткое описание каждого завершенного клинического исследования.

4.2 Соответствующие ресурсы

4.2.1 Исследователь должен быть способен продемонстрировать (например, на основании ретроспективных данных) возможность набора в течение оговоренного периода требуемого количества подходящих субъектов исследования.

4.2.2 Исследователь должен иметь достаточное количество времени, чтобы надлежащим образом провести и завершить исследование в течение оговоренного периода.

4.2.3 Исследователь должен располагать достаточным количеством квалифицированных сотрудников и материальных ресурсов (помещения, оборудование) в период исследования, для того чтобы провести это исследование надлежащим и безопасным образом.

4.2.4 Исследователь отвечает за то, чтобы все занятые в клиническом исследовании сотрудники были хорошо знакомы с протоколом и исследуемым продуктом, а также со своими функциями и обязанностями.

5.3 Медицинская квалификация

4.3.1 Являющийся исследователем или соисследователем врач несет ответственность за все принимаемые в рамках исследования решения медицинского характера.

4.3.2 Во время и по завершении участия субъекта в исследовании исследователь/организация должны обеспечить оказание субъекту необходимой медицинской помощи в случае любых связанных с исследованием нежелательных явлений, включая клинически значимые изменения лабораторных показателей. Исследователь/организация обязаны информировать субъекта о ставших известными исследователю интеркуррентных заболеваниях, требующих медицинской помощи.

4.3.3 Исследователю рекомендуется сообщить лечащему врачу, если таковой имеется, об участии субъекта в исследовании при условии, что субъект не возражает против информирования лечащего врача.

4.3.4 Хотя субъект не обязан сообщать о причинах, побудивших его досрочно прекратить участие в исследовании, исследователь должен попытаться установить эти причины, проявляя при этом полное уважение к правам субъекта.

4.8.1 При получении и документальном оформлении информированного согласия исследователь должен соблюдать нормативные требования, придерживаться GCP и этических принципов, заложенных в Хельсинкской декларации ВМА. До начала исследования исследователь должен получить письменное утверждение/одобрение ЭСО/НЭК письменной формы информированного согласия и любых других письменных материалов, предоставляемых субъектам.

4.8.2 Письменная форма информированного согласия и любые другие письменные материалы, предоставляемые субъектам, следует дополнять/исправлять по мере появления новой важной информации, которая может оказаться существенной для согласия субъекта. Любая дополненная/исправленная письменная форма информированного согласия и любые другие дополненные/исправленные письменные материалы, предоставляемые субъектам, должны быть утверждены/одобрены ЭСО/НЭК до их использования в исследовании.

4.8.3 Ни исследователь, ни другие занятые в исследовании лица не должны принуждать субъекта или использовать иные некорректные методы воздействия с целью склонить его к участию либо продолжению участия в исследовании.

4.8.4 Ни устная, ни письменная информация, касающаяся исследования, включая письменную форму информированного согласия, не должна содержать формулировок, прямо или косвенно склоняющих субъекта или его законного представителя отказаться от законных прав, а также формулировок, прямо или косвенно освобождающих исследователя, организацию, спонсора или их представителей от ответственности за халатность.

4.8.5 Исследователь или назначенное им лицо должно в полной мере проинформировать субъекта или, если субъект не способен дать информированное согласие, его законного представителя обо всех значимых аспектах исследования, в том числе ознакомить с письменной информацией об исследовании и одобрением/положительным заключением ЭСО/НЭК.

4.8.6 Устная и письменная информация об исследовании, включая письменную форму информированного согласия, должна содержать как можно меньше специальных терминов и быть понятна субъекту или, в соответствующих случаях, его законному представителю и незаинтересованному свидетелю.

4.8.7 Перед получением информированного согласия исследователь или назначенное им лицо должно предоставить субъекту или его законному представителю достаточное количество времени и возможность для получения более подробной информации об исследовании и принятия решения об участии в нем или отказе от такого участия. Субъект или его законный представитель должен получить исчерпывающие ответы на все вопросы об исследовании.

4.8.8 До начала участия в исследовании субъект или его законный представитель, а также лицо, проводившее разъяснительную беседу, должны подписать и собственноручно датировать письменную форму информированного согласия.

4.8.9 Если субъект или его законный представитель не способен читать, то в течение всей разъяснительной беседы должен присутствовать незаинтересованный свидетель. После того как субъекту или его законному представителю прочитали и разъяснили письменную форму информированного согласия и другие предоставляемые субъекту письменные материалы и после того как субъект или его законный представитель дал устное согласие на участие субъекта в исследовании и, если способен, подписал и собственноручно датировал письменную форму информированного согласия, свидетель должен ее подписать и собственноручно датировать.

а) Исследование носит экспериментальный характер.

б) Цель исследования.

в) Варианты лечения в процессе исследования и вероятность случайного распределения в одну из групп лечения.

г) Процедуры исследования, включая все инвазивные процедуры.

д) Обязанности субъекта.

е) Те аспекты исследования, которые носят экспериментальный характер.

ж) Ожидаемый риск или неудобства для субъекта, а также, в соответствующих случаях, для эмбриона, плода или грудного ребенка.

з) Ожидаемые выгода и/или польза. Если пользы с медицинской точки зрения не предполагается, то субъект должен быть поставлен об этом в известность.

https://www.youtube.com/watch?v=ytpolicyandsafetyru

и) Иные, помимо предусмотренных в исследовании, процедуры или методы лечения, которые могут быть доступны субъекту, а также их значимые потенциальные выгода и/или польза, а также риск.

к) Компенсация и/или лечение, доступные субъекту в случае причинения вреда его здоровью в результате участия в исследовании.

л) Планируемые выплаты субъекту за его участие в исследовании, если таковые предусмотрены.

м) Планируемые расходы субъекта, если таковые ожидаются, связанные с его участием в исследовании.

н) Участие субъекта в исследовании является добровольным, и он может отказаться от участия или выйти из исследования в любой момент без каких-либо санкций для себя или потери положенных выгод.

о) Мониторы, аудиторы, ЭСО/НЭК и уполномоченные органы в той мере, в какой это допускается законодательством, будут иметь прямой доступ к оригинальным медицинским записям субъекта для проверки процедур и/или данных клинического исследования, не нарушая при этом конфиденциальности данных субъекта, и что субъект или его законный представитель, подписывая письменную форму информированного согласия, дает разрешение на такой доступ.

п) Записи, идентифицирующие субъекта, будут сохранены в тайне и могут быть раскрыты только в той мере, в какой это допускается законодательством. При публикации результатов исследования конфиденциальность данных субъекта будет сохранена.

р) Субъект или его законный представитель будет своевременно ознакомлен с новой информацией, способной повлиять на желание субъекта продолжать участие в исследовании.

с) Лица, к которым можно обратиться для получения дополнительной информации об исследовании и правах субъектов исследования, а также в случае причинения вреда здоровью субъекта в результате его участия в исследовании.

т) Возможные обстоятельства и/или причины, по которым участие субъекта в исследовании может быть прекращено.

у) Предполагаемая длительность участия субъекта в исследовании.

ф) Приблизительное количество субъектов, которое предполагается включить в исследование.

4.8.11 Перед включением в исследование субъект или его законный представитель должен получить подписанный и датированный экземпляр письменной формы информированного согласия и все другие предоставляемые субъектам письменные материалы. Во время участия субъекта в исследовании субъект или его законный представитель должен получать подписанные и датированные экземпляры всех последующих редакций формы информированного согласия и копии всех поправок к другим письменным материалам, предоставляемым субъектам.

4.8.12 Если в клиническом исследовании (связанном либо не связанном с лечением) участвуют субъекты, которые могут быть включены в исследование только на основании согласия их законных представителей (например, несовершеннолетние, пациенты с выраженным слабоумием), то субъект должен быть проинформирован об исследовании в соответствии с его способностью понять эту информацию, и, если субъект в состоянии, он должен подписать и собственноручно датировать письменную форму информированного согласия.

4.8.13 Кроме случаев, описанных в 4.8.14, в исследование, не связанное с лечением (т.е. исследование, в котором не предполагается непосредственной с медицинской точки зрения пользы для субъекта), могут быть включены только субъекты, которые лично дают свое согласие и собственноручно подписывают и датируют письменную форму информированного согласия.

а) Цели исследования не могут быть достигнуты посредством исследования с участием субъектов, которые могут дать свое согласие лично.

б) Ожидаемый риск для субъектов незначителен.

в) Отрицательное воздействие на здоровье субъекта сведено к минимуму и незначительно.

https://www.youtube.com/watch?v=https:tv.youtube.com

г) Исследование не запрещено законодательством.

д) Для включения таких субъектов должно быть запрошено специальное утверждение/одобрение ЭСО/НЭК, учитывающее этот аспект.

Подобные исследования (за исключением обоснованных случаев) должны проводиться с участием пациентов, имеющих заболевание, для лечения которого предназначен исследуемый продукт. Субъекты в таких исследованиях должны находиться под особо тщательным наблюдением, и их участие должно быть прекращено, если есть основания полагать, что они испытывают чрезмерный дискомфорт.

Библиография

[1]

МСМ
Международный словарь основных и общих терминов в метрологии 2-ое издание, ИСO, Женева, 1993

Русско-англо-французский-немецко-испанский словарь основных и общих терминов в метрологии — М; ИПК Издательство стандартов: 1998 — 160 с.

[2]

NCCLS, EP21-P, N 69, 2003

Estimation of Total Analytical Error for Clinical Laboratory Methods; Approved Guideline

[3]

Compendium on Advanced External Quality Assurance in Clinical Biochemistry. Editor A. Uldall, Denmark, 2000

[4]

M.A.Sebastian-Gambaro, F.J.Liron-Hernandez, X.Fuentes-Arderiu. — Intra- and Inter Individual Biological Variability Data Bank. — Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem., 1997, 35, 11, 845-852

Электронный текст документа

подготовлен ЗАО «Кодекс» и сверен по:официальное изданиеМ.: Стандартинформ, 2009

5.20 Несоблюдение применимых требований

4.5.1 Исследователь/организация должны проводить исследование в соответствии с протоколом, согласованным со спонсором и, при необходимости, с уполномоченными органами, и утвержденным/одобренным ЭСО/НЭК. В подтверждение договоренности исследователь/организация и спонсор подписывают протокол или отдельный договор.

4.5.2 Исследователь не должен отклоняться от протокола или вносить в него изменения без согласия спонсора и без предварительного рассмотрения и документально оформленного утверждения/одобрения поправки к протоколу ЭСО/НЭК, кроме тех случаев, когда необходимо устранить непосредственную угрозу субъектам исследования или когда изменения касаются только административных или технических аспектов исследования (например, замена монитора, изменение номера телефона).

4.5.3 Исследователь или назначенное им лицо должно объяснять и документально оформлять любые отклонения от утвержденного протокола.

а) ЭСО/НЭК для рассмотрения и утверждения/одобрения;

б) спонсору для согласования с ним;

в) уполномоченным органам, если необходимо.

5.20.2 При обнаружении в ходе мониторинга или аудита серьезных и/или повторяющихся случаев несоблюдения применимых требований со стороны исследователя/организации спонсор должен прекратить участие исследователя/организации в исследовании. Если участие исследователя/организации прекращено в результате серьезных и/или повторяющихся случаев несоблюдения применимых требований, спонсор должен безотлагательно уведомить об этом уполномоченные органы.

По общему правилу, содержание протокола исследования должно иметь указанную ниже структуру. Однако информация, имеющая отношение только к одному исследовательскому центру, может быть представлена на отдельных страницах протокола или содержаться в отдельном соглашении, а часть приведенной ниже информации может также содержаться в других документах, ссылки на которые имеются в протоколе, например в брошюре исследователя.

5.12 Информация об исследуемых продуктах

4.6.1 Ответственность за учет исследуемых продуктов в исследовательском центре возложена на исследователя/организацию.

4.6.2 Если это разрешено/требуется, исследователь/организация могут/должны передать некоторые или все обязанности исследователя/организации по учету исследуемых продуктов в исследовательском центре аптечному работнику или иному лицу, подконтрольному исследователю/организации.

4.6.3 Исследователь/организация и/или аптечный работник или иное уполномоченное исследователем/организацией лицо должны вести учет поставок продуктов в исследовательский центр, их фактического количества в центре, использования каждым субъектом, а также возврата спонсору либо иного распоряжения неиспользованными продуктами. Записи по учету должны включать в себя даты, количество, номера партий/серий, сроки годности (где применимо) и уникальные коды исследуемых продуктов и субъектов исследования.

4.6.4 Исследуемые продукты следует хранить в соответствии с инструкциями спонсора (см. 5.13.2 и 5.14.3) и нормативными требованиями.

4.6.5 Исследователь должен обеспечить, чтобы исследуемые продукты были использованы только в соответствии с утвержденным протоколом.

4.6.6 Исследователь или уполномоченное исследователем/организацией лицо должно объяснить каждому субъекту правила применения исследуемых продуктов и через приемлемые интервалы времени (в зависимости от исследования) проверять соблюдение этих инструкций каждым субъектом.

5.12.2 Спонсор должен обновлять брошюру исследователя по мере получения новой существенной информации (см. раздел 7 настоящего стандарта).

5.13.1 Спонсор должен обеспечить, чтобы исследуемые продукты (включая, в соответствующих случаях, активные препараты сравнения и плацебо) имели характеристики, соответствующие стадии разработки данных продуктов, были произведены в соответствии с применимыми требованиями GMP и, в соответствующих случаях, закодированы и маркированы таким образом, чтобы обеспечить защиту маскировки. Кроме того, маркировка должна соответствовать нормативным требованиям.

5.13.2 Спонсор должен определить для исследуемых продуктов температуру хранения, условия хранения (например, в защищенном от света месте), срок хранения, растворители и процедуры для разведения и восстановления, а также, если таковые предусмотрены, устройства для введения продукта. Спонсор должен информировать об этих требованиях все вовлеченные стороны (например, мониторов, исследователей, провизоров, лиц, ответственных за хранение).

5.13.3 Исследуемые продукты должны быть упакованы так, чтобы предотвратить их загрязнение и обеспечить их сохранность (пригодность) при транспортировке и хранении.

5.13.4 Для исследований, в которых используется слепой метод, система кодирования исследуемого продукта должна включать в себя механизм, позволяющий, в экстренных случаях, быстро идентифицировать продукт, но, в то же время, не допускающий возможности незаметно раскрыть код.

5.13.5 Если лекарственная форма исследуемого продукта или препарата сравнения на клиническом этапе изучения была существенно изменена, то до использования новой лекарственной формы в клинических исследованиях должны быть получены результаты любых дополнительных исследований данной лекарственной формы продукта (например, стабильности, растворимости, биодоступности), необходимые для оценки того, способны ли данные изменения существенно повлиять на фармакокинетический профиль продукта.

5.14.1 Спонсор отвечает за поставку исследователю/организации исследуемого продукта.

5.14.2 Спонсор не должен поставлять исследуемый продукт исследователю/организации до тех пор, пока не получит всю требуемую документацию (например, утверждение/одобрение ЭСО/НЭК и уполномоченных органов).

5.14.3 Письменные процедуры спонсора должны включать в себя инструкции для исследователя/организации по правилам хранения исследуемого продукта и обращения с ним, а также по ведению соответствующей документации. Процедуры должны описывать безопасное получение исследуемого продукта, обращение с ним, его хранение и выдачу, изъятие неиспользованного исследуемого продукта у субъектов и возврат его спонсору (либо иное распоряжение неиспользованным продуктом, если это санкционировано спонсором и соответствует нормативным требованиям).

https://www.youtube.com/watch?v=ytdevru

а) обеспечить своевременную поставку исследуемых продуктов исследователям;

б) документировать поставки, получение, выдачу, возврат и уничтожение (либо иное распоряжение) исследуемых продуктов (см. раздел 8 настоящего стандарта);

в) иметь систему возврата исследуемого продукта и документирования подобного изъятия (например, отзыва бракованного продукта, возврата продукта после окончания исследования или по истечении срока годности);

г) иметь систему уничтожения (либо иного распоряжения) неиспользованных исследуемых продуктов и документирования подобного уничтожения (либо иного распоряжения).

а) Принять меры по обеспечению стабильности исследуемых продуктов на протяжении всего периода использования.

б) Иметь достаточное количество используемого в исследованиях исследуемого продукта, чтобы подтвердить, в случае необходимости, его соответствие спецификациям, а также вести учет анализов и характеристик образцов продукта из партии. В зависимости от стабильности образцы должны быть сохранены либо до окончания анализа данных по исследованию, либо в течение срока, определенного соответствующими нормативными требованиями, исходя из того, какой период является более длительным.

4.7 Рандомизация и раскрытие кода

Исследователь должен соблюдать предусмотренную в исследовании методику рандомизации, если таковая имеется, и обеспечить раскрытие кода только в соответствии с протоколом. Если исследование проводится слепым методом, исследователь должен незамедлительно документально оформить и объяснить спонсору любое преждевременное раскрытие кода исследуемых продуктов (например, случайное раскрытие кода, раскрытие кода в связи с серьезным нежелательным явлением).

5.15 Доступ к записям

4.9.1 Исследователь должен обеспечивать правильность, полноту, разборчивость и своевременность предоставления спонсору данных, содержащихся в ИРК и во всех требуемых отчетах.

4.9.2 Данные в ИРК должны соответствовать первичной документации, из которой они перенесены; имеющиеся расхождения должны быть объяснены.

4.9.3 Любые изменения или исправления в ИРК должны быть подписаны, датированы, объяснены (при необходимости) и не должны скрывать первоначальную запись (т.е. должен быть сохранен «документальный след»); это относится как к письменным, так и к электронным изменениям или исправлениям (см. 5.18.4, о)). Спонсор должен предоставить исследователям и/или их уполномоченным представителям инструкцию о порядке оформления таких исправлений.

4.9.4 Исследователь/организация должны вести документацию по исследованию согласно разделу 8 настоящего стандарта и нормативным требованиям. Исследователь/организация должны принимать меры, предотвращающие случайное или преждевременное уничтожение этих документов.

4.9.5 Основные документы должны храниться не менее двух лет после утверждения последней заявки на регистрацию препарата в России или стране — участнице IСН и до тех пор, пока ни одна из заявок не будет находиться на рассмотрении и не будет планироваться новых заявок, или не менее двух лет после официального прекращения клинической разработки исследуемого продукта.

4.9.6 Финансовые аспекты исследования должны быть отражены в договоре между спонсором и исследователем/организацией.

4.9.7 По запросу монитора, аудитора, ЭСО/НЭК или уполномоченного органа исследователь/организация должны обеспечить прямой доступ ко всем записям, относящимся к исследованию.

4.10.1 Исследователь должен представлять ЭСО/НЭК краткие письменные отчеты о ходе исследования ежегодно или чаще, если этого требует ЭСО/НЭК.

4.10.2 Исследователь должен незамедлительно предоставлять письменные отчеты спонсору, ЭСО/НЭК (см. 3.3.8) и, в соответствующих случаях, организации о любых изменениях, существенно влияющих на проведение исследования и/или увеличивающих риск для субъектов.

4.11.1 Обо всех серьезных нежелательных явлениях (СНЯ) необходимо немедленно сообщать спонсору, за исключением тех СНЯ, которые в протоколе или в другом документе (например, в брошюре исследователя) определены как не требующие немедленного сообщения. После первичного немедленного сообщения необходимо в кратчайшие сроки представить подробный письменный отчет.

Первичный и последующие отчеты должны идентифицировать субъектов исследования по присвоенным им уникальным кодам, а не по именам субъектов, персональным идентификационным номерам и/или адресам. Исследователь должен также соблюдать нормативные требования, регламентирующие предоставление отчетов о непредвиденных серьезных нежелательных реакциях уполномоченным органам и ЭСО/НЭК.

4.11.2 Обо всех нежелательных явлениях и/или отклонениях лабораторных показателей от нормы, определенных протоколом как критические для оценки безопасности, необходимо сообщать спонсору в соответствии с требованиями к отчетам и в сроки, определенные спонсором в протоколе.

4.11.3 При сообщениях о смерти исследователь обязан по запросу спонсора и ЭСО/НЭК предоставить любую дополнительную информацию (например, протокол вскрытия и посмертный эпикриз).

5.15.1 Спонсор должен предусмотреть в протоколе или ином письменном соглашении обязанность исследователя/организации обеспечить прямой доступ к первичным данным/документации для целей мониторинга, аудита, экспертизы ЭСО/НЭК, а также инспекции со стороны уполномоченных органов.

https://www.youtube.com/watch?v=ytcreatorsru

5.15.2 Спонсор должен убедиться в том, что каждый субъект дал письменное согласие на прямой доступ к его оригинальным медицинским записям для целей мониторинга, аудита, экспертизы ЭСО/НЭК, а также инспекции со стороны уполномоченных органов.

Независимо от того, было ли исследование завершено по протоколу или прекращено досрочно, спонсор должен обеспечить составление и представление в уполномоченные органы (в соответствии с нормативными требованиями) отчетов о клиническом исследовании. Спонсор также должен обеспечить соответствие отчетов о клиническом исследовании, входящих в состав заявки на регистрацию, стандартам руководства ICH «Структура и содержание отчетов о клиническом исследовании» (Примечание — Руководство ICH «Структура и содержание отчетов о клиническом исследовании» указывает, что в отдельных случаях могут быть приемлемы сокращенные отчеты.)

Adblock
detector