Простатит

Нунен синдром и подобные ему заболевания

История

Старейший известный клинический случай синдрома Нунан, описан в 1883 Kobylinski.

Старейший известный клинический случай синдрома Нунан, описан в 1883 Kobylinski.

Жаклин Нунан, практиковавшая в качестве кардиолога-педиатра (детского кардиолога) в клинике университета в Айове, заметила, что дети (как мальчики, так и девочки) со стенозом лёгочной артерии (врождённый порок сердца), часто характеризуются низкорослостью, перепончатой шеей, широко расставленными глазами, птозом и низкорасположенными ушными раковинами.

Изучив сочетание клинической картины врождённого порока сердца с другими аномалиями развития на примере 833 пациентов, она в 1962 году написала статью: «Associated non-cardiac malformations in children with congenital heart disease» (Сочетание несердечных аномалий у детей с врождённым пороком сердца), в которой описала 9 детей, на фоне врождённого порока сердца имевших характерные черты лица, деформации грудной клетки и невысокий рост. Патология встречалась как у мужчин, так и у женщин, при этом количество хромосом оставалось нормальным (46).

После опубликования статьи, пациентов с признаками описанными Жаклин Нунан называли «Hypertelorism with Turner Phenotype» (гипертелоризм с фенотипом Тернера). В 1971 году на симпозиуме, посвящённом вопросам кардиоваскулярной патологии для обозначения симптомокомплекса официально признан эпоним «Синдром Нунан».

Жаклин Нунан, практиковавшая в качестве кардиолога-педиатра (детского кардиолога) в клинике университета в Айове, заметила, что дети (как мальчики, так и девочки) со стенозом лёгочной артерии (врождённый порок сердца), часто характеризуются низкорослостью, перепончатой шеей, широко расставленными глазами, птозом и низкорасположенными ушными раковинами. Изучив сочетание клинической картины врождённого порока сердца с другими аномалиями развития на примере 833 пациентов, она в 1962 году написала статью: «Associated non-cardiac malformations in children with congenital heart disease» (Сочетание несердечных аномалий у детей с врождённым пороком сердца), в которой описала 9 детей, на фоне врождённого порока сердца имевших характерные черты лица, деформации грудной клетки и невысокий рост. Патология встречалась как у мужчин, так и у женщин, при этом количество хромосом оставалось нормальным (46).

После опубликования статьи, пациентов с признаками описанными Жаклин Нунан называли «Hypertelorism with Turner Phenotype» (гипертелоризм с фенотипом Тернера). В 1971 году на симпозиуме, посвящённом вопросам кардиоваскулярной патологии для обозначения симптомокомплекса официально признан эпоним «Синдром Нунан».

Этиология и патогенез

Аутосомно-доминантный тип наследования.

Аутосомно-доминантный тип наследования.

Описаны спорадические и семейные формы синдрома с аутосомно-доминантной формой наследования[2].

Описаны спорадические и семейные формы синдрома с аутосомно-доминантной формой наследования.

Клиническая картина

Характеризуется низкорослостью (конечный рост у мальчиков достигает 162 см, у девочек — 153 см) и гипогонадизмом. Недостаточность гонад различна[1]:

  • у мужчин — от полной агенезии до небольшой гипоплазии яичек — яички маленькие, часто отмечается крипторхизм, сперматогенез отсутствует либо выявляется различная степень олигозооспермии. Слабо развиты вторичные половые признаки (скудное половое оволосение, слабо развита мускулатура);
  • у женщин часто функция яичников нормальная, могут быть менструации, возможна даже фертильность. Отмечается гипоплазия наружных гениталий.

Симптоматика[2]:

  • основные клинические проявления данного синдрома имеют сходство с синдромом Шерешевского-Тернера: крыловидные складки на шее, вальгусная деформация локтевых суставов, низкорослость, лимфатические отёки кистей и стоп;
  • другие проявления синдрома: птоз, впалая грудная клетка, врождённые пороки правой половины сердца (стеноз лёгочной артерии), треугольное лицо и умственная отсталость. У мальчиков отмечаются нарушения развития яичек (крипторхизм, атрофия, анорхия, уменьшение просвета семявыносящих канальцев со склерозом или без него, уменьшение или отсутствие герминальных клеток, гиперплазия клеток Лейдига) и микропения. Некоторые пациенты с нормальными яичками сохраняют фертильность, однако у большинства отмечается умеренный или выраженный гипогонадизм. Содержание тестостерона в плазме крови низкое или определяется на нижних границах нормы, уровень гонадотропинов повышен. Кариотип XY (нормальный, мужской). Причина задержки роста не уточнена, так как уровень базального и стимулированного гормона роста нормальный. Содержание ИФР-1 снижено или остаётся на нижних границах нормы.

Дополнительные сведения: Синдром Шерешевского-Тернера

Характеризуется низкорослостью (конечный рост у мальчиков достигает 162 см, у девочек — 153 см) и гипогонадизмом. Недостаточность гонад различна:

  • у мужчин — от полной агенезии до небольшой гипоплазии яичек — яички маленькие, часто отмечается крипторхизм, сперматогенез отсутствует либо выявляется различная степень олигозооспермии. Слабо развиты вторичные половые признаки (скудное половое оволосение, слабо развита мускулатура);
  • у женщин часто функция яичников нормальная, могут быть менструации, возможна даже фертильность. Отмечается гипоплазия наружных гениталий.

Симптоматика:

  • основные клинические проявления данного синдрома имеют сходство с синдромом Шерешевского-Тернера: крыловидные складки на шее, вальгусная деформация локтевых суставов, низкорослость, лимфатические отёки кистей и стоп;
  • другие проявления синдрома: птоз, впалая грудная клетка, врождённые пороки правой половины сердца (стеноз лёгочной артерии), треугольное лицо и умственная отсталость. У мальчиков отмечаются нарушения развития яичек (крипторхизм, атрофия, анорхия, уменьшение просвета семявыносящих канальцев со склерозом или без него, уменьшение или отсутствие герминальных клеток, гиперплазия клеток Лейдига) и микропения. Некоторые пациенты с нормальными яичками сохраняют фертильность, однако у большинства отмечается умеренный или выраженный гипогонадизм. Содержание тестостерона в плазме крови низкое или определяется на нижних границах нормы, уровень гонадотропинов повышен. Кариотип XY (нормальный, мужской). Причина задержки роста не уточнена, так как уровень базального и стимулированного гормона роста нормальный. Содержание ИФР-1 снижено или остаётся на нижних границах нормы.

Диагностика синдрома в большинстве случаев возможна благодаря осмотру пациенту, который позволяет выявить клинические признаки синдрома. Иногда врач затрудняются в диагностировании синдрома Нунана, путая его с синдромом Тернера, Вильямса и Рубинштейна-Тейби. Лечение данного синдрома возможно и направлено на стабилизацию состояния организма человека.

Очень важно нормализовать психическую деятельность, а также скорректировать нарушения, возникшие в половой сфере. Чтобы скорректировать дисплазию клапанов, находящихся в легочной артерии, применяют метод балонной вальвулопластики. Если у пациента наблюдаются психически расстройства, их лечат при помощи препаратов-ноотропов.

Лечение данного синдрома возможно и направлено на стабилизацию состояния организма человека

Клиническая картина:

  • Низкий рост;
  • Крыловидные шейные складки;
  • Деформированные локтевые суставы;
  • Широкая переносица;
  • Птоз;
  • Антимонголоидный глазной разрез;
  • Низко расположенные (иногда деформированные) уши;
  • Короткая шея;
  • Впалая грудная клетка.

У пациента может наблюдаться нарушение в работе лимфатической системы: нижние конечности могут сильно отекать. Люди с синдромом Нунана могут страдать от стеноза легочного ствола, дефекта межжелудочковой перегородки и других нарушений, связанных с пороками сердца. Очень часто наблюдаются неправильная работа мочеполовой системы.

Диагностика

Для выявления синдрома Нунан используют метод общего осмотра, изучение наследственного анамнеза больного, кардиологические исследования, генетические и цитогенетические анализы. Вспомогательную роль в диагностике этого заболевания играют анализы на уровень половых и других гормонов, изучение функционирования мочевыделительной и половой системы больных. При осмотре девочек с синдромом Нунан определяются изменения, нередко приводящие к постановке диагноза синдром Шерешевского-Тернера – низкий рост, крыловидные складки, характерный тип лица. Однако предположение о наличии данного заболевания опровергают результаты изучения кариотипа больных – у них определяется нормальное количество хромосом (46 ХХ у девочек и 46 XY у мальчиков). Таким образом, цитогенетический анализ является основным методом дифференциального диагноза синдромов Нунан и Шерешевского-Тернера.

При проведении кардиологических исследований (электрокардиографии, эхокардиографии и других) при синдроме Нунан в 80% случаев выявляются разнообразные врожденные пороки сердца – стеноз легочного ствола, дефект межжелудочковой перегородки, открытый Боталлов проток. У больных старшего возраста может регистрироваться гипертрофия различных отделов миокарда. Довольно часто у больных синдромом Нунан при проведении ультразвукового исследования определяются аномалии развития почек – от гидронефроза и гипоплазии до полного отсутствия (агенезии) одной из них. У пациентов мужского пола нередко определяется крипторхизм, который следует дифференцировать с полной агенезией яичек, что также может иметь место при этом состоянии. Спермограмма обнаруживает азооспермию или снижение количества активных сперматозоидов. При проведении УЗИ у девочек с синдромом Нунан выявляют уменьшенные размеры матки и яичников, но тяжелые пороки развития внутренних половых органов нередко отсутствуют.

Анализ крови на различные гормоны при синдроме Нунан у мальчиков обычно подтверждает снижение уровня тестостерона различной степени – от нижней границы нормы до выраженного дефицита. При этом уровень гипофизарного гонадотропина довольно ощутимо повышается у пациентов обоих полов. Концентрация гормона роста, несмотря на низкорослость больных синдромом Нунан, находится в пределах нормы или даже несколько повышена. Молекулярно-генетический анализ при этом заболевании сводится к секвенированию гена PTPN11 с целью выявления мутаций. Отсутствие мутаций не является полноценным критерием для исключения синдрома Нунан – по последним данным, дефекты PTPN11 имеют место только у половины таких больных. В настоящее время основным поводом для постановки диагноза является наличие характерной клинической картины на фоне нормального кариотипа больных.

Основывается на наличии характерного фенотипа. В гормональном статусе — определяется повышенное содержание гонадотропинов в плазме крови, уровень тестостерона снижен. В эякуляте выявляется различная степень олигоспермии. Костный возраст отстаёт от паспортного. Несмотря на фенотип, характерный для синдрома Шерешевского-Тернера, при кариотипировании не находят патологического клона клеток 45, X0.

Основывается на наличии характерного фенотипа. В гормональном статусе — определяется повышенное содержание гонадотропинов в плазме крови, уровень тестостерона снижен. В эякуляте выявляется различная степень олигоспермии. Костный возраст отстаёт от паспортного. Несмотря на фенотип, характерный для синдрома Шерешевского-Тернера, при кариотипировании не находят патологического клона клеток 45, X0[1].

Нунен синдром и подобные ему заболевания

Диагностика Нунен синдрома, не имея абсолютных специфических маркеров болезни, носит обычно вероятностный характер и требует разнообразных исследований. Если в семье есть больной НС, у которого установлена мутация одного из указанных генов, и следовательно, существует высокий риск того же заболевания для плода беременной женщины, допустимо изучение последовательностей ДНК в хореальных ворсинках 10-12 недели беременности или в эмбриональных клетках 15-18 недели внутриутробного развития.

Материал получают путем амниоцентеза, при котором существует риск 1-2% серьезных осложнений для плода и для матери. Выявление мутированного гена, несомненно, помогает раннему распознаванию болезни, но отсутствие таких находок не исключает НС. Широко распространенным и безопасным является УЗИ плода, при котором в части случаев удается обнаружить ВПС, отечность кожи, скопление жидкости в плевральной или в брюшной полостях, гигромы. При отягощенном семейном анамнезе эти находки, не будучи специфическими, тем не менее, помогают ранней диагностике.

Новорожденный ребенок обращает на себя внимание множественной дисплазией лица, необычным строением глаз, ушей, грудной клетки, патологическим шумом над сердцем, лимфатическими отеками, признаками функциональной незрелости, несмотря на нормальные рост и массу тела. В первую очередь исключают фенотипически очень похожий на НС синдром Шерешевского-Тернера СШТ.

Последним страдают только девочки, у которых отсутствует или структурно повреждена одна из двух половых Х-хромосом кариотип – 45Х0. Полная моносомия отмечается у 60% этих больных, а у остальных мозаичный набор или структурные перестройки хромосомы Х. СШТ отличается от НС и более частым поражение левого отдела сердца Незаращение межжелудочковой перегородки, открыт артериальный проток, более частые и тяжелые нарушения развития мочеполовой системы.

В старшем возрасте при УЗИ находят недоразвитие матки, соединительнотканные тяжи вместо яичников и фаллопиевых труб, половой инфантилизм, отсутствие оволосения; в крови – низкий уровень эстрогенов при высоком содержании ФСГ и ЛГ. Решающее диагностическое значение имеет цитогенетическое исследование хромосомного набора 45,Х0,а в качестве предварительного исследования – определение в соскобе эпителия со слизистой оболочки рта полового хроматина при СШТ – 0%, а в норме и при НС – 10-15%.

Синдром CFC кардио-лицевой-кожный – OMIM 115150 – фенотипически наиболее близок к НС и его считали даже вариантом последнего: аутосомнодоминантный тип наследования, однотипные грубые изменения лица, глаз, ушей, шеи, скелета, грудной клетки, микрогнатия, ВПС, лимфатические отеки, низкий рост, потеря слуха. Но при CFC гораздо более выраженные поражения кожи – ихтиозоподобный гиперкератоз, гемангиомы, множественные родимые пятна, многочисленные складки на ладонях и стопах, редкие, грубые ломкие волосы, выпадают ресницы, брови, тонкие блестящие ногти.

Череп большой, удлиненный и сдавленный с боков. Часто тяжелое поражение психики, слабоумие, выраженные поражения желудочно-кишечного тракта, подслизистая волчья пасть, высокое, суженное небо, недоразвитие супраорбитальных дуг. Очень редко встречаются синие глаза, геморрагический диатез, лимфобластная лейкемия. Синдром CFC возникает спорадически, чаще в семьях, где возраст отца больше 35-39 лет;

Нунен синдром и подобные ему заболевания

у больных не нашли изменений гена PTPN11. В 2006 году 16 при обследовании 23 пациентов с CFC у 18 из них обнаружили мутацию гена BRAF OMIM 164757 и в единичных случаях – мутации генов МЕК1 OMIM 176872 или МЕК2OMIM 601263; у родителей не было подобных мутаций генов. Все эти три гена участвуют в сигнальной системе регуляции в клетке по пути МАРК mitogen-activated protein kinase.

LEOPARD синдром ЛС считался аллельным вариантом НС, поскольку молекулярные исследования показали, что ЛС также вызывается миссенсе мутацией гена PTPN11 с той же локализацией 12q24.1 и имеет подобную НС клиническую картину 6. Хромосомный анализ нормальный 18.

ЛС lentigines, electrocardiogram abnormalities, ocular hypertelorism, pulmonic valvular stenosis, abnormalities of genitalia, retardation of growth, diafness – аутосомнодоминантное наследственное заболевание с выраженной пенетрантностью и разнообразной экспрессией. Наследственная мутация гена выявлена у 90-95% больных ЛС и происходит в экзонах 7 Tyr279Cys, 12Thr468Met и 1319, но если при усилении функции фосфатазы SHP-2 развивается НС, то мутация, искажающая и дестабилизирующая каталитическую неактивную конформацию того же белка SHP-2, ведет к падению его функции, тормозит сигнализацию в пути фактор ростаERK-MAPK и способствует развитию фенотипа ЛС 10, 26.

Следовательно, патогенез ЛС и НС разный и очевидно этим определяются и некоторые отличия этих фенотипически очень похожих заболеваний. Для ЛС характерны, отсутствующие при НС, множественные пигментные коричневые пятна на коже диаметром от 2 до 8 мм, они располагаются обычно на верхней части торса и шее, но могут быть и на лице, ладонях, стопах, пояснице, половых органов, и цвета “кофе с молоком“ – в подмышечной области.

При рождении их чаще нет или немного, но с возрастом пятен становится больше, особенно в препубертатном периоде, и они темнеют. На слизистых оболочках их не находят 6. Поражения сердца и сосудов выявлены у 70% больных, и хотя, как при НС, может быть стеноз легочной артерии, но преобладающим является гипертрофическая кардиомиопатия с вовлечением в патологический процесс межжелудочковой перегородки и проводящих путей сердца, аритмии, сердечный блок, нарушения ЭКГ.

Аномалии лица, глаз, ушей, деформации грудной клетки, задержка роста, дисплазия почек – подобны НС. В старшем возрасте тенденция к формированию кифоза. У мальчиков часто крипторхизм, гипоспадия, нарушения формирования мочевыделительной системы. Типична для ЛС нейросенсорная односторонняя или полная глухота, начинающаяся в раннем детстве и прогрессирующая даже у взрослых.

Нунен синдром приходится дифференцировать и от многих других болезней, сопровождающихся ВПС, задержкой роста, умственной отсталостью, деформацией лица, скелета и др. алкогольный синдром плода, Williams syndrome, Aarskog syndrome, тератогенные поражениия, которые зачастую проявляются как фенокопия Нунен синдрома и симулируют последний. Очевидно, в сомнительных случаях умеренно или мало выраженного фенотипа, для уточнения диагноза целесообразно проводить генетическое обследование пациентов, включая последовательный анализ ДНК.

Примечания

  1. 1234Малая энциклопедия врача-эндокринолога / Под ред. А. С. Ефимова. — 1-е изд. — К.: Медкнига, ДСГ Лтд, Киев, 2007. — С. 326—327. — 360 с. — («Библиотечка практикующего врача»). — 5000 экз. — ISBN 966-7013-23-5.
  2. 123Симптомы и синдромы в эндокринологии / Под ред. Ю. И. Караченцева. — 1-е изд. — Х.: ООО «С.А.М.», Харьков, 2006. — С. 116-117. — 227 с. — (Справочное пособие). — 1000 экз. — ISBN 978-966-8591-14-3.

Эта страница в последний раз была отредактирована 14 февраля 2019 в 05:20.

Adblock
detector