Простатит

Принципы эндокринной терапии рака предстательной железы

Механизмы физиологической гормональной регуляции простаты

Основным мужским половым гормоном является тестостерон. Уровень его регулируется гипоталамо-гипофизарной системой (рис. 9.32). Под влиянием нейро-медиатора норэпинефрина гипоталамус выделяет гонадолиберин, который стимулирует в гипофизе синтез и секрецию

лютеинизирующего гормона (фолликулостимулирующего гормона (

, а также кортиколиберин — стимулятор синтеза и секреции

адренокортикотропного гормона (АКТГ)

Рис. 9.32. Схема нейроэндокринной регуляции секреции андрогенов в мужском организме и их биологические эффекты. Т — тестостерон; X — холестерин

Местнораспространённый и бессимптомный метастатический рак простаты

Тем не менее на фоне длительного наблюдения пациентов, общая продолжительность жизни в зависимости от времени начала гормонального лечения достоверно не изменялась.

Выводы

  • Гормональное лечение нельзя применять у мужчин с локализованным раком простаты, поскольку это не приводит к увеличению общей продолжительности жизни, лишь ухудшая показатели смертности за счёт других причин.
  • Для пациентов с местнораспространённым, бессимптомным метастатическим и симптоматическим, но не сталированным раком простаты использование немедленного гормонального лечения приводит к значительному увеличению раково-специфической продолжительности жизни, не влияя на общую выживаемость.
  • У пациентов с раком простаты со стадией N после РПЭ средняя продолжительность жизни значительно выше при использовании немедленного гормонального лечения, для пациентов без первичного лечения увеличение продолжительности жизни не значимо.

Комбинированное гормональное лечение

Впервые эффективность гормонального лечения (оперативная кастрация и назначение эстрогенов) у пациентов с метастатическим раком простаты показана в 1941 году.

С этого момента гормональная терапия один из основных методов лечения пациентов с распространёнными формами рака простаты. В настоящее время применение гормональной терапии не ограничено группой пациентов с метастатической формой заболевания, использование её в качестве монотерапии или в составе мультимодалыюго лечения обсуждают и для неметастатического рака простаты.

Молекулярные основы гормонального контроля простаты

Рост, функциональная активность и пролиферация клеток простаты возможны при адекватной стимуляции андрогенами. Основной андроген, циркулирующий в крови, тестостерон. Не обладая онкогенными качествами, он необходим для роста опухолевых клеток.

Минимальная андрогенная блокада (периферийная андрогенная блокада)

Предполагает одновременное использование ингибитора 5-а-редуктазы и нестероидного антиандрогенного препарата. Достоинства данной схемы лечения — сохранение качества жизни и сексуальной функции на приемлемом уровне

андрогенная блокада рака предстательной железы

До получения окончательных результатов клинических исследований использование данной схемы лечения не рекомендовано.

Максимальная андрогенная блокада

  • Пациентов обследуют через 3 и 6 мес после начала лечения. Минимальный объём обследования: определение уровня ПСА, пальцевое ректальное исследование и тщательная оценка симптомов, направленная на получение свидетельств эффективности лечения и его побочных эффектов.
  • Наблюдение пациента осуществляют на индивидуальной основе с учётом симптомов, прогностических факторов и назначенного лечения.
  • Пациентов со стадией заболевания М0 с хорошим ответом на лечение, обследуют (оценка симптомов, пальцевое ректальное исследование, определение ПСА) каждые 6 мес.
  • Пациентов со стадией заболевания M1 с хорошим ответом на лечение, обследуют (оценка симптомов, пальцевое ректальное исследование, определение ПСА, общеклинический анализ крови, креатинин, щелочная фосфатаза) каждые 3-6 мес.
  • В случаях, когда есть признаки прогрессирования заболевания или при плохом ответе на лечение, необходим индивидуальный подход к наблюдению.
  • Рутинное использование инструментальных методов обследования (УЗИ, МРТ, КТ, остеосцинтиграфия) при стабильном состоянии пациента не рекомендуют.

Современная концепция эндокринной терапии РПЖ

Несмотря на то, что РПЖ в 80% случаев обнаруживает высокую чувствительность к гормональным воздействиям, продолжительность и качество жизни больных далеко зашедшим РПЖ практически полностью зависит от того, как долго удается сохранить способность опухоли реагировать на эндокринное лечение.

Эффективность эндокринных воздействий при раке простаты определяется наличием гормональных рецепторов в опухопи. Установлено, что 70% опухолей содержат андрогенрецепторы (AR ), около 10% — рецепторы андрогенов и эстрогенов и 20% — не содержат рецепторов и их метаболизм не контролируется поповыми гормонами.

Если в клеточном составе опухоли преобладают андрогензависимые и андрогеночувствительные клетки (AR ), то результат гормональной терапии будет эффективным, хотя и относительно кратковременным (в среднем 18 мес).

После этого срока закономерно и неминуемо на фоне эндокринной терапии формируется так называемая вторичная гормонорезистентность опухоли.

Ее развитие связано с тем, что в процессе опухолевой прогрессии на фоне первичного лечения формируется преобладание андрогеннезависимого субклона клеток, т.к. лечение путем подавления выработки тестостерона обеспечивает селективное преимущество гормоннезависимым клеткам (рис. 9.35).

Рис. 9.35. Схема формирования андрогенной резистентности при прогрессировании РПЖ [Возианов А.Ф. и соавт., 1999].

В результате складывается ситуация, при которой опухоль в основном представлена наиболее агрессивным и наиболее приспособленным к выживанию на фоне гормонального лечения клонов.

Наряду с формирующейся вторичной, существует первичная гормонорезистентность, связанная с тем, что около 20% опухолей изначально нечувствительны к гормонотерапии. Лечение таких опухолей является особенно сложной проблемой.

Ранее считалось, что при проведении эндокринной терапии лучшие результаты достигаются в случаях, когда одновременно оказывается воздействие на все этапы (синтеза, транспорта и метаболизма) функционирования андрогенов путем аблативных, аддитивных и антагонистических антиандрогенных мероприятий.

Для этого была предложена [F. Labrie et al, 1983] комбинированная блокада андрогенов в виде орхиэктомии или химической кастрации с одновременным применением антиандрогенов.

Основной целью такого лечения, по замыслу авторов, было создание максимальной андрогенной блокады (МАБ). Иными словами, МАБ = кастрация (медикаментозная или хирургическая) антиандроген.

D. Prapotnich et al. (2003) уточняли эффективность и длительность интермиттирующей гормонотерапии у 233 пациентов, леченных с помощью различных методик (радикальная простатэктомия, высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук). Трехмесячная инъекция аналогов ЛГРГ комбинировалась с нестероидными антиандрогенами.

Лечение прекращалось, когда уровень простатспецифического антигена понижался до 4 нг/мл. Критерием для возвращения к гормонотерапии был ПСА выше 20 нг/мл, прогрессия его за 3 месяца более 5 нг/мл в течение месяца, рецидив болей или мочевых симптомов.

Среднее время выживания составило 42,2 месяца. Авторы делают заключение о возможном обеспечении контроля за опухолью в течение трех лет и отсутствием выраженных осложнений.

• пациентам с первичными опухолями больших размеров;• уровнем простатспецифического антигена более 100 нг/мл;• пациентам с выраженными болями;• пациентам с быстро возрастающим уровнем ПСА (