Простатит

Гормонорезистентный рак простаты

Классификация рака простаты

Верная классификация рака предстательной железы проводится по нескольким системам:

  • по строению клеток (для оценки агрессивности роста и развития опухоли);
  • по степени дифференцировки опухолевых клеток (насколько похожи раковые клетки на здоровые, из которых они развились);
  • по уровню распространения опухоли в организме человека (система TNM).

Гистологическая оценка — шкала Глисона

Этот вид классификации предложил американский патоморфолог Дональд Глисон. В 1974 году после ряда проведенных исследований и изучения свойств биологического материала он сформулировал шкалу степеней злокачественности рака.

Степень дифференцировки опухоли разделяют на пять частей:

  1. Опухоль состоит из маленьких однородных желёз с ядрами, изменёнными минимально.
  2. Многочисленные скопления желёз, которые располагаются близко друг к другу, но все ещё разделены.
  3. Клетки имеют разную форму и размеры, прорастают в окружающие ткани.
  4. Много явно атипичных клеток с прорастанием в окружающие ткани.
  5. Слои не дифференцированных атипичных клеток.

Индекс Глисона состоит из суммы двух цифр, которые присваивают изученной биопсии (тканевой пробе). Каждая из составляющих оценивается по шкале от 1 до 5 баллов. В зависимости от суммы будет присвоена оценка опухоли.

Рассмотрим пример. Для исследования у пациента берут два образца ткани предстательной железы и каждому образцу присваивают балл.

Самый низкий балл обозначает нормальное состояние клеток, а самый высокий – 5 баллов – говорит об агрессивном раке. Сумма этих образцов и будет составлять индекс Глисона. 2 3=5. Первая цифра – это раковые клетки в простате, а вторая – это нормальные клетки. И чем выше первая цифра, тем агрессивнее опухоль. Худший результат – это 5 5=10.

Система TNM

Система TNM– это международная систематизация злокачественных новообразований, разработанная Пьером Денуа. Буквы являются аббревиатурой латинских слов Tumor(опухоль), Nodus(узел, имеются в виду лимфоузлы), Metastasis(метастазы).

гормонорезистентный рак простаты

ВАЖНО! С помощью этой системы определяют уровень распространенности рака в простате (индекс Т), количество пораженных раком близлежащих лимфоузлов (индекс N) и наличие или отсутствие метастазов в других органах и тканях (индекс M).

К этим трём буквам добавляют цифры, которые указывают на распространение опухоли: Tx, T0, T1, T2, T3, T4, Nx, N0, N1, Mx, M0, M1. Если есть сомнение в том, насколько правильно определена категория, то всегда выбирают наименее распространённую. Тоже касается и группировки стадий.

Классификация рака простаты по системе ТНМ:

  1. Т1N0M0 или Т2N0M0 когда опухоль находится только в предстательной железе, нет метастазов, прогноз хороший.
  2. Т2N1M0 или Т2bN0M0 опухоль ограничена пределами органа, метастазы в регионарных лимфоузлах, прогноз осторожный.
  3. Т3N2M0 или Т3N1M0 опухоль увеличилась в размерах с прорастанием в окружающие ткани, есть метастазы в прилежащие лимфоузлы. Прогноз неблагоприятный.
  4. Т4N0M0 или Т4N3M1 размеры и расположение опухоли достаточно распространенные и возможные отдаленные метастазы. Опухоль неоперабельна и прогноз очень неблагоприятный.

Гормонозависимый и гормононезависимый

Рак предстательной железы в своем большинстве является гормонозависимым, так как простата вырабатывает мужской половой гормон тестостерон, который стимулирует не только рост клеток простаты, но и рост раковых клеток. Поэтому лечение такого вида рака основывается на подавлении уровня тестостерона другими гормонами.

Гормонорезистентный рак предстательной железы — это рак, который прогрессирует в течение 12 – 18 месяцев, несмотря на то что уровень тестостерона достаточно низок.

Гормональная терапия в этом случае является неэффективной, потому что раковые клетки становятся устойчивыми к ней. Почему так происходит, до сих пор непонятно.

Гормонозависимый и гормононезависимый рак простаты разница: выживаемость после развития гормононезависимого рака ниже чем у гормонозависимого и наиболее эффективным способом лечения в данном случае будет являться химиотерапия.

Все методы классификации рака предстательной железы разработаны для подбора необходимой методики лечения. При проведении любого вида лечения пациент должен быть предупрежден об осложнениях, сопутствующих этому лечению, и он вправе будет выбирать что ему больше подходит. Ваше здоровье — в ваших руках.

Признаки и симптомы

На начальных стадиях заболевание может протекать без каких-либо симптомов. Поэтому стоит прислушиваться к любым негативным изменениям, происходящим в организме.

Основные симптомы и признаки:

  • частое затрудненное и болезненное мочеиспускание;
  • слабый напор и прерывистость при мочеиспускании;
  • присутствие крови в моче и сперме.

Лечение локализованного рака предстательной железы

Классические критерии частоты полного ответа, частичного ответа, стабилизации заболевания и прогрессирования плохо применимы при ГРРП. Дело в том, что от 80 до 90% пациентов с ГРРП не имеют очагов, которые могут быть измерены в двух направлениях существующими диагностическими тестами.

Наиболее частые костные метастазы также не всегда могут быть подсчитаны.

Кроме того, субъективность интерпретации данных исследований привела к тому, что костные метастазы не приняты в качестве показателя степени клинической эффективности терапии.

Эти особенности ГРРП делают необходимым использование в качестве показателей эффективности лечения уровень ПСА, симптомы заболевания и, если есть такая возможность, измерение метастатических очагов.

Изменения уровня ПСА


Лучшая выживаемость наблюдается у больных ГРРП со снижением в результате лечения уровня ПСА до 50% наибольшего наблюдаемого уровня. Такое снижение ПСА на 50% от наибольшего наблюдаемого уровня в настоящее время считается критерием для ответа при сохранении этого уровня в течение 4 нед после первой регистрации.

Несмотря на это, роль ПСА как маркера регрессии пока остается спорной.

В исследованиях пациентов с ГРРП и возможностью измерения метастазов снижение ПСА на 50% и больше коррелировало с частотой уменьшения измеряемых метастазов лишь в 68% случаев.

Следовательно, снижение ПСА не всегда сопровождается уменьшением активности опухоли. Общепризнано тем не менее, что уменьшение уровня простатспецифического антигена сочетается с некоторыми биологическими эффектами и представляется полезным использование этого показателя для оценки эффективности новых препаратов.

Уменьшение размеров измеряемых метастазов

Измеряемые метастазы — те, которые могут быть определены традиционными рентгенологическими методами. Полный ответ (регрессия) на лечение определяется полным исчезновением оцениваемых очагов.

Частичный ответ определяется как уменьшение по меньшей мере на 30% суммы первоначальных наибольших диаметров измеряемых метастазов, а прогрессия — как увеличение указанных показателей на 20% и более или появление новых.

Кроме появления новых измеряемых метастатических очагов, в последних исследованиях прогрессирование заболевания было определено как увеличение ПСА на 25% долечебного уровня (но не менее чем до 5 нг/мл).

а для больных с уменьшением ПСА в течение лечения — как увеличение на 25% выше достигнутого наименьшего уровня (однако также не менее чем до 5 нг/мл).

Если повышение уровня ПСА наблюдается у больного во время гормональной терапии, необходимо убедиться, что тестостерон сыворотки крови находится на кастрационном уровне. Однако, несмотря на проведенную орхидэктомию, до 11% пациентов имеют уровни тестостерона выше необходимого.

Качество жизни

(T1—Τ2Ν0Μ0)

Альтернативными методами лечения локализованного рака предстательной железы в настоящее время являются:

  • радикальная простатэктомия;
  • дистанционная лучевая терапия;
  • брахитерапия.

Кроме того, для определенной группы пациентов с локализованным раком предстательной железы может быть использована тактика активного наблюдения.

Радикальная простатэктомия

Радикальная простатэктомия остается основным видом лечения больных с I и II стадиями заболевания.

Радикальная операция включает удаление всей предстательной железы, семенных пузырьков, простатического отдела уретры и шейки мочевого пузыря. Обязательным является выполнение тазовой лимфаденэктомии со срочным гистологическим исследованием.

Лечение гормонорезистентного рака предстательной железы 4 стадии ...

Последняя включает удаление наружных и внутренних подвздошных и запирательных лимфатических узлов от бифуркации общей подвздошной артерии до запирательного отверстия.

Если первичная опухоль классифицируется критерием T1c и при этом сумма по Gleason менее 7, а уровень ПСА менее 10 нг/мл, тазовая ЛАЭ может не выполняться. Более благоприятный прогноз после оперативного лечения имеют пациенты с высокодифференцированными опухолями, когда сумма по Gleason не превышает 2—4.

Нервосберегающая радикальная простатэктомия

Нервосберегающая радикальная простатэктомия в большинстве случаев позволяет сохранить потенцию. Однако после нервосберегающей радикальной простатэктомии чаще наблюдаются рецидивы заболевания, поэтому показания для этой операции ограничены.

Основным критерием для выполнения такого оперативного вмешательства является наличие нормальной половой функции у мужчины до начала всех видов лечения рака простаты.

Пациентам с низкодифференцированными опухолями, поражением верхушки простаты и интраоперационно пальпируемой опухолью нервосберегающая радикальная простатэктомия не показана.

Дистанционная лучевая терапия

Дистанционная лучевая терапия проводится пациентам, которым противопоказано хирургическое лечение, и отказавшимся от операции.

Дистанционное облучение РПЖ осуществляется тормозным излучением высокоэнергетических ускорителей (4—23 МэВ) или, что хуже, на телегаммаустановках (1,25 МэВ). Рекомендуется не менее чем 3—4-польное, или конформное, облучение.

При конформном (3D) облучении СОД может составлять 76 Гр и больше без риска увеличения осложнений. Увеличение дозы лучевой терапии улучшает отдаленные результаты лечения.

Стандартная доза облучения:

  • РОД — 2 Гр,
  • СОД — 65—70 Гр на предстательную железу и
  • 44 Гр — на таз.

Чаще всего применяется облучение до СОД — 40 Гр с последующим перерывом на 3 недели и продолжением курса до достижения необходимой суммарной дозы.

Противопоказаниями к лучевой терапии являются наличие цистостомы, обострение цистита или ректита, камни мочевого пузыря, выраженная доброкачественная гиперплазия простаты с наличием остаточной мочи.

У больных, подвергшихся трансуретральной резекции, лучевая терапия должна быть отложена примерно на 4 недели, в противном случае возможно развитие недержания мочи и стриктуры уретры.

Интерстициальная лучевая терапия (брахитерапия)

Интерстициальная лучевая терапия (брахитерапия) локализованного рака предстательной железы применяется в онкологических центрах, имеющих соответствующее оборудование и подготовленные кадры.

Показания к применению брахитерапии следующие:

  • в самостоятельном виде: T1 —Т2а, Gleason — 2—6, ПСА менее 10 нг/мл;
  • в качестве буста после дистанционной лучевой терапии брахитерапия применяется при Т2b, Т2с или меньших стадиях, но при Gleason 8—10, или ПСА более 20 нг/мл.

Абсолютные противопоказания к брахитерапии:

  • брахитерапия не проводится, если ожидаемая продолжительность жизни больного меньше 5 лет;
  • имеется большой или плохо заживающий дефект после ТУР;
  • ожидается высокий оперативный риск.

Относительные противопоказания к брахитерапии:

  • предшествующая ТУР;
  • размер предстательной железы (под данным УЗИ или КТ) более 60 см3;
  • наличие выступающей средней доли предстательной железы;
  • опухолевое поражение семенных пузырьков.

При проведении брахитерапии клинический объем облучения включает предстательную железу с капсулой плюс 1—2 мм здоровых тканей, а при неблагоприятных прогностических факторах — семенные пузырьки.

Лечение рака простаты в Израиле: адекватные цены и положительные ...

Активное наблюдение (отсроченное лечение) основано на нескольких положениях:

  • часто больные РПЖ — лица пожилого возраста и имеют серьезные сопутствующие заболевания;
  • РПЖ зачастую медленно прогрессирует, и требуются годы, чтобы рак привел к значимым симптомам.

Наблюдение обычно применяется при высокодифференцированной опухоли в стадиях Т1а и T1c, если ожидаемая продолжительность жизни менее 5 лет и ограничена из-за сопутствующих заболеваний.

К этим формам заболевания относятся опухоли, выходящие за пределы предстательной железы — Т3—Τ4Ν0Μ0 или Τ1-Τ4Ν1Μ0.

Лучевая терапия

Лучевая терапия является методом выбора в лечении больных местно-распространенным раком предстательной железы. В стадии ТЗ—Т4 рекомендуется СОД 70 Гр на предстательную железу и 44—50 Гр на таз.

При конформном (3D) облучении СОД может быть 76 Гр и больше без риска увеличения осложнений. Увеличение дозы лучевой терапии улучшает отдаленные результаты лечения.

Облучетше регионарных лимфатических узлов проводится во всех случаях кроме тех, когда отсутствие метастазов в тазовых лимфоузлах доказано морфологически (pNO).

Сочетание гормональной и лучевой терапии усиливает эффект терапевтического воздействия на первичный очаг и метастазы.

Радикальная простатэктомия при местно-распространенном раке простаты может применяться как метод лечения у молодых пациентов, тщательно обследованных, с индексом Gleason менее 7 и уровнем ПСА менее 20 нг/мл. Но в этом случае она должна сочетаться с гормональной терапией.

Адъювантная радиотерапия показана больным РПЖ рТЗМО с негативным ПСА после радикальной простатэктомии:

  • при повышении ПСА более 0,5 нг/мл и
  • при Gleason более 4 или
  • при вовлечении семенных пузырьков.

1) немедленно после восстановления функций мочевого пузыря в случаях высокого риска местного рецидивирования;2) отсроченно — в случае повышения уровня ПСА или верификации рецидива.

После простатэктомии доза на область железы должна быть не более 60 Гр.

Паллиативное облучение таза проводится при распространенных опухолях, которые замуровывают таз. При этом целью лучевой терапии может быть уменьшение дизурических расстройств, болей. Используется простая методика с двух встречных переднезадних полей с подведением умеренных доз.

1) у асимптомных пациентов сбор специфического анамнеза, определение уровня ПСА и пальцевое ректальное исследование рекомендуются для рутинного наблюдения. Это должно выполняться через 3, 6, 12 месяцев после лечения, затем каждые 6 месяцев до 3 лет, далее — 1 раз в год;

2) повышение уровня ПСА (более 0,2 нг/мл) после радикальной простатэктомии чаще всего связано с рецидивом или наличием резидуальной опухоли;

3) рост ПСА (любой уровень) после лучевой терапии является наиболее вероятным признаком рецидива заболевания;

4) как пальпируемый узел в простате, так и рост ПСА являются симптомами рецидива;

5) доказательство рецидива при помощи биопсии осуществляется только в тех случаях, когда планируется радикальное лечение второй линии;

6) если пациент отмечает боли в костях или уровень ПСА более 20 нг/мл, должны быть выполнены остеосцинтиграфия и КТ/МРТ с целью диагностики метастазов.

В 40-х годах прошлого столетия Huggins и Hodges установили андрогенную зависимость рака предстательной железы. Целью гормонального лечения РПЖ является устранение андрогенной стимуляции клеток опухоли предстательной железы.

Рак простаты является в большинстве случаев андрогенозависимой опухолью. Известно также, что с течением времени эта опухоль теряет андрогеночувствительность. Кроме того, 15% больных раком предстательной железы первоначально являются гормононечувствительными.

1—3-й дни — 0 300 мг,4—7-й дни — 600 мг,8 — 21-й дни — 900 мг,22—24-й дни — 600 мг,24—28-й дни — 300 мг (схема может быть изменена в зависимости от состояния сердечно- сосудистой системы пациента).

При гормонорезистентном раке простаты могут применяться различные схемы цитостатической терапии. Наиболее эффективными схемами полихимиотерапии являются:

  • паклитаксел — 135 мг/м2 внутривенно 1-й день и
  • эстрацит — 250 мг внутрь 2 раза день — 1—6-й дни;
  • доксорубицин — 50 мг/м2 внутривенно и цисплатин — 50 мг/м2 внутривенно 1-й день;
  • митоксантрон — 12 мг/м2 внутривенно 1-й день и
  • преднизолон — 5 мг внутрь 2 раза в день постоянно.

Интервалы между курсами — 4 недели.

Химиотерапия II линии

Отмена антиандрогенов

Как правило, большинство пациентов с ГРРП получали антиандрогены или в составе максимальной андрогенной блокады (МАБ: медикаментозная или хирургическая кастрация антиандроген), или вслед за монотерапией (МТ: медикаментозная или хирургическая кастрация без применения антиандрогенов).

В настоящее время считается, что первым шагом у больных с повышением уровня ПСА на фоне андрогенной депривации, включающей антиандрогены, является их отмена.

Этот маневр вызывает снижение уровня ПСА более чем на 50% у 11-40% пациентов, причем этот эффект сохраняется в течение 4-6 мес. Такое снижение уровня ПСА иногда сопровождается субъективным и симптоматическим улучшением.

Эффект отмены антиандрогенов (OA) первоначально отмечен для флутамида, однако позже также был описан для бикалутамида, нилутамида, мегестрола ацетата и даже для диэтилстилбестрола.

Не доказано, что OA увеличивает выживаемость и, судя по всем)’, она не может служить прогностическим фактором дня прогнозирования ответа на другие последующие режимы гормональной терапии.

Однако при прогрессировании ГРРП после андрогенной депривации должна быть осуществлена попытка OA. Это должно быть выполнено в первую очередь, чтобы не затушевать эффективность последующей лекарственной терапии.

Представляется, что механизм, ответственный за этот феномен, — появление мутаций андрогенного рецептора, что приводит к извращению их действия: антиандрогены начинают стимулировать рецепторы вместо их блокировки.

Отсроченная терапия антиандрогенами

Пациенты с распространенным

, который прогрессирует на фоне кастрации, могут выиграть от назначения антиандрогенов. Значимое уменьшение уровня ПСА происходит в более чем 50% случаев, а симптоматическое улучшение наблюдается у 23% больных.

Ответ на отмену антиандрогенов после того, как они использовались в качестве препаратов II линии, всегда хуже, чем в тех случаях, когда они применялись изначально.
.

Смена антиандрогенов

Несмотря на сходство антиандрогенов, было доказано, что они могут действовать различно на уровне андрогенного рецептора. Это может быть причиной отсутствия перекрестной резистентности и привести к эффективности замены антиандрогенов.

Показано, что высокая доза бикалутамида (150-200 мг/сут) вызывает снижение ПСА у 22-38% больных, особенно у тех, кто прежде получал флутамид.

При этом не было отмечено уменьшения опухолевых очагов, но получен явный симптоматический эффект (снижение боли). Ответа не было в случае когда бикалутамид назначался после двух и более различных режимов гормональной терапии.

Лечение переносилось хорошо, наиболее частыми побочными эффектами были приливы и гинекомастия. При использовании мегестрола ацетата в качестве второго препарата выраженный эффект получить не удалось.


Исторически было установлено, что рак простаты является химиорезистент-ным. Это препятствовало разработке химиотерапии, поскольку связанная с ней токсичность не считалась оправданной.

Yagoda и соавт. в обзоре 26 публикаций 1988-1991 гг.

о химиотерапии при раке простаты обнаружили частоту объективного ответа всего 8,7% без улучшения выживаемости.

Однако в 1996 г. FDA (Федеральное управление лекарственных препаратов и продуктов питания США) одобрило для паллиативного лечения ГРРП комбинацию препаратов митоксантрон преднизолон.

Митоксантрон (по 12 мг/м2 каждые 3 нед) в комбинации с преднизолоном (10 мг/сут) показывали значимое преимущество в облегчении симптомов над монотерапией преднизолоном.

Уменьшение боли и отсутствие необходимости увеличивать дозу анальгетиков наблюдались у 29% пациентов, получавших митоксантрон, против 12% получавших преднизолон (р